ХОЛЕСТЕРИН: НАШ ДРУГ ИЛИ ВРАГ?

(Окончание. Начало см. “Наука и жизнь” № 1, 2008 г.)

ХОЛЕСТЕРИНОВЫЕ БОЛЕЗНИ

Нобелевская премия по медицине 1985 года была присуждена двум американским учёным, Майклу Брауну и Джозефу Голдштейну, “За открытие природы регулирования метаболизма холестерина у человека”. Эти учёные, работавшие в Техасском университете в Далласе, изучали генетический контроль поступления холестерина в клетки путем эндоцитоза (процесс поглощения клеткой) и открыли существование белков-рецепторов на поверхности клеток, к которым прикрепляются частицы липопротеинов (или липопротеидов, оба термина верны. — прим. ред.), содержащих холестерин. Существует очень редкая наследственная болезнь, при которой у человека дефективны гены, регулирующие синтез рецепторов холестерина. Если у новорождённого в геноме оказалось два таких дефектных гена, один от матери, другой от отца, то есть гомозиготность по данной аномалии, то ткани организма такого ребенка почти не могут усваивать холестерин, образующийся в печени. Это заболевание летально, человек умирает, не достигнув 20 лет, частично от отложений холестерина в разных органах и в артериях и частично от функциональных расстройств. Значительно чаще встречаются случаи гетерозиготности этой холестериновой аномалии, когда от одного из родителей ребенок получает нормальный ген, а от другого дефективный. В этом случае в клетках человека не хватает рецепторов, чтобы связывать и втягивать в клетки все те холестериновые липопротеиновые частицы, которые образуются в печени. В кровотоке возникает избыток холестерина, и лишний холестерин, находящийся в составе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в жире, ведёт к раннему ожирению, атеросклерозу, болезням сердца и к другим аномалиям. Эта генетическая болезнь получила название гиперхолестеринемии. Она в настоящее время диагностируется у 0,2% жителей западных стран, то есть у одного человека на каждые 500 жителей. Но страх перед холестерином возник задолго до того, как была открыта генетическая природа этой относительно редкой аномалии. При таком заболевании применение лекарств для активного снижения уровня холестерина, безусловно, необходимо. Однако до середины 1990-х годов большинство антихолестериновых лекарств было малоэффективно, так как они разрабатывались для задержки абсорбции пищевого холестерина из кишечника. Одновременно с этим развернулась широкая кампания по внедрению диет с низким содержанием холестерина.

ХОЛЕСТЕРИН В ДИЕТЕ И ХОЛЕСТЕРИН В КРОВИ. ОТСУТСТВИЕ ПРЯМОЙ СВЯЗИ

В 1970-х и 1980-х годах публиковалось множество книг с диетами, которые, по утверждениям авторов, обеспечивали снижение уровня холестерина в крови. Обсуждать их здесь нет необходимости. Можно упомянуть лишь американский бестселлер Роберта Ковальского “8-недельное холестериновое лечение. Как снизить холестерин в крови на 40% без лекарств”. Автор сам страдал от гиперхолестеринемии и к 40 годам уже перенёс два инфаркта и операции на артериях. Не будучи врачом, он разработал для себя и рекомендовал всем другим жесточайшую низкохолестериновую диету, исключавшую яйца, масло, сыр и многие другие ценные продукты. Бекона, по его словам, “следует избегать как отравы”, а в яйцах — использовать только белок. Однако утверждения Ковальского о том, что он снижал свой холестерин с 284 мг на децилитр крови до 169 мг лишь благодаря диете, было неверно. Одновременно с диетой он также принимал большое количество никотиновой кислоты, или ниацина — витамина В₃, дефицит которого ведёт к пеллагре. В больших дозах ниацин ингибирует синтез холестерина в печени и поэтому ведёт к снижению его концентрации в крови. Однако в этих дозах ниацин действует и на обмен других липидов и может оказаться токсичным. В других широко рекламировавшихся диетах ограничивались не только мясомолочные, но и рыбные продукты. Сардины, селёдка, макрель, креветки и устрицы содержат около 100 мг холестерина на 100 граммов, в некоторых диетах это был почти суточный минимум. (В международных рекомендациях — от 200 до 300 мг/сут. — прим. ред.)

В Европе, с её давно установившимися традициями кулинарии, все эти диеты не имели успеха, но в США к ним отнеслись более серьёзно. Рекомендации здесь по диетам решались на уровне правительственных комиссий. Так, в 1985 году американский Национальный институт здоровья совместно с Американской ассоциацией по лечению болезней сердца приняли жесткие рекомендации по диете для американцев. Они включали потребление только обезжиренного молока, обезжиренных сыров и уменьшение потребления яиц до двух в неделю. При этом сокращение потребления жиров распространялось и на детей с двухлетнего возраста. Все эти рекомендации подкреплялись результатами 33 обширных клинических испытаний, проводившихся в течение 20 лет (с участием десятков тысяч людей). Однако добровольцев для таких испытаний отбирали не из “средних” американцев, а из групп риска, чаще всего из числа тех граждан среднего возраста, которые уже имели сердечные заболевания или перенесли инфаркт либо инсульт. Следование рекомендациям в этих группах риска продлевало жизнь на 2—3 года. Но совет экспертов решил, что поскольку в группах риска польза от рекомендаций была заметной, то и всё остальное население тоже выиграет, если будет следовать тем же ограничениям. Аргумент был прост: если лечебное питание полезно для больных, то оно полезно и для здоровых с повышенным холестерином. На самом деле этот аргумент спорен и много раз подвергался критике.

Как правило, на Западе общенациональные рекомендации, популяризируемые и общей прессой, быстро отражаются на сферах производства и торговли, которые меняют свою политику соответственно спросу населения. Во многих западных странах с 1982 по 1992 год снизилось производство яиц и животных жиров.

В развернутой американской медициной кампании против богатых холестерином продуктов произошёл сбой после того, как в 1991 году 28 марта наиболее авторитетный американский медицинский журнал “The New England Journal of Medicine”, издаваемый в Бостоне и предназначенный для широкого круга врачей-практиков, опубликовал статью профессора Фреда Керна (Fred Kern), авторитетного в США специалиста по гастроэнтерологии. Необычный заголовок статьи — “Нормальный уровень холестерина в плазме крови у 88-летнего мужчины, который съедает 25 яиц в день” — сразу привлёк к себе внимание. Краткое изложение этой статьи быстро появилось во многих газетах, так как медицинские репортёры агентств новостей не пропускают столь необычных казусов. Профессор Фред Керн возглавлял кафедру в Университете Колорадо. В 1990 году ему сообщили о мужчине, который после смерти жены жил в доме для престарелых в Денвере. Медицинские сёстры покупали ему 20—30 яиц каждый день. Он варил их всмятку и ел в течение всего дня в дополнение к остальной пище. По свидетельству его личного врача, он следовал этой практике не менее 15 лет, а по свидетельству друзей — ещё дольше. Это был интеллигентный и хорошо образованный человек. Его рост был 187 см, вес 82 кг, и его общее физическое состояние оценивалось как “отличное”. Почки, сердце и артерии не имели отклонений от нормы. Медицинская карта свидетельствовала о многочисленных измерениях холестерина, и все они оказались в пределах нормы, от 3,88 до 5,18 миллимоля на литр крови или от 150 до 200 мг на децилитр — ниже среднеамериканского уровня. Генетических причин долгожительства не было, отец у любителя яиц умер в 40 лет, мать в 76. Яйцо среднего размера обеспечивает организм 75 килокалориями. 25 яиц давали 1900 килокалорий. В США “средний американец” в 1990 году потреблял около 3600 килокалорий в день. В каждом желтке содержится 250—300 мг холестерина. Мужчина, которому была посвящена статья, потреблял, таким образом, от 6250 до 7500 мг холестерина в день, в 20 раз больше рекомендуемых максимумов. Судя по всему, это даже шло ему на пользу.

Исследователей интересовало: куда идёт весь излишний холестерин? Пациент согласился стать на время “подопытным кроликом”, и в течение двух месяцев ему в пищу добавляли небольшие количества холестерина, меченного радиоактивным углеродом C-14 и радиоактивным водородом — тритием. Вместе с любителем яиц в опыт включились 11 добровольцев в возрасте от 30 до 60 лет, которые, однако, согласились потреблять не более пяти яиц в день в течение 18 дней. Это давало им около 1000 мг дополнительного холестерина сверх нормы. Была и контрольная группа, получавшая стандартную диету. При исследовании учитывались все фракции холестерина в липопротеинах низкой и высокой плотности.

Результаты опытов показали, что ни у 88-летнего мужчины, съедавшего 25 яиц в день, ни у тех, кто съедал по 5 яиц в сутки, не наблюдалось увеличения концентрации холестериновых фракций в крови. По распределению “меченого” холестерина было установлено, что лишний пищевой холестерин снижал на 20% синтез холестерина в печени. В основном избыточный холестерин перерабатывался в печени в желчные кислоты и выделялся через желчный пузырь в кишечник. У главного пациента, поглощавшего слишком большие излишки холестерина, больше половины его просто не всасывалось в кишечнике и удалялось из организма вместе с остатками непереваренной пищи. Поскольку холестерин нерастворим в воде, его всасывание в кишечнике — сложный процесс. Пищеварительная система не справлялась с усвоением таких излишков, и холестерин проходил через неё транзитом, так же, как, например, целлюлоза, или клетчатка грибов. Большие излишки жиров, как известно, не успевают перевариваться пищеварительной системой человека.

Эксперимент вёл к простым выводам: в организме существуют эффективные компенсаторные механизмы. Холестерин, как мы говорили, поступает в кровь в форме сложных липопротеиновых частиц. Скорость их образования регулируется на определённом уровне, который не зависит от уровня холестерина в пище. Поступление холестерина к клеткам тканей идёт в оптимальном режиме, независимо от нашей диеты. В США производство яиц с 1991 по 2001 год увеличилось на миллион тонн в год. Было ли это связано с исследованием Фреда Керна или нет, определить очень трудно. Я пытался проследить за последующими исследованиями этого, безусловно, крупного учёного. К сожалению, он вышел на пенсию в 1993 году и умер в 1997 году в возрасте 78 лет. Но даже обсуждаемая здесь одна из его последних работ оказала большое влияние на исследования роли холестерина. В последующие десять лет было показано, что холестерин в диете не имеет прямой связи со смертностью населения страны от сердечно-сосудистых заболеваний.

ДОЛГОЖИТЕЛЬСТВО И ХОЛЕСТЕРИН. ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКИЕ СОВЕТЫ

Атеросклероз — это не универсальная болезнь, и генетические факторы играют в её развитии определённую роль. Немалое число долгожителей демонстрируют отсутствие этого заболевания. Если нет генетических предпосылок сердечно-сосудистых заболеваний, повышенный уровень холестерина не является фактором риска, тем более что уровень холестерина в крови может варьировать достаточно широко в зависимости не только от возраста, но и от пола и этнических и расовых различий. Существует множество исследований в этом направлении, но я коснусь здесь лишь двух работ, в которых объектами наблюдений были действительно очень старые люди.

Голландские геронтологи, избравшие целый город Лейден объектом наблюдений в 1986 году, установили, что из 105 000 жителей города 1258 человек, или 1,2%, имели возраст 85 лет и старше. Средний возраст этой группы долгожителей был 89 лет. В течение 10 лет, с 1986 по 1996 год, у каждого из долгожителей, остававшегося в живых, брали анализы крови на холестерин. Пациентов делили на три группы: с нормальным содержанием холестерина, то есть меньше 5 миллимолей на литр крови; с умеренно повышенным, от 5 до 6,4 миллимоля, и с высоким, от 6,5 до 10,0 миллимолей на литр. Поскольку в начале опыта средний возраст долгожителей был 89 лет, то в последующее десятилетие до возраста 99 лет дожили немногим более половины. Остальные умерли от рака, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций и других причин. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, выраженная в процентах, была одинаковой во всех трёх группах, высокое содержание холестерина на неё не влияло. Однако смертность от рака и инфекций заметно ниже в группах с высоким содержанием холестерина и снижалась до минимума именно у людей с максимально высоким содержанием холестерина. Именно у этой группы были наибольшие шансы дожить до 99 лет. Исследователи приходят к выводу, что у старых людей уровень холестерина в крови не является фактором риска и что “пользу применения лекарств для понижения холестерина у старых людей можно подвергнуть сомнению”. Повышенный холестерин, как оказалось, активирует иммунную систему, что в свою очередь повышает устойчивость к инфекциям и уменьшает вероятность канцерогенных процессов.

Во втором исследовании, проведённом во Франции, группа старых женщин, живших в домах для престарелых, была выбрана для определения корреляций между уровнем холестерина в крови и смертностью. Средний возраст пациенток в начале опыта был 82,2 года, и концентрация холестерина у них варьировалась от 4,0 до 8,8 миллимоля на литр крови. Наблюдения проводились на протяжении пяти лет, в течение которых умерли 53 из 92 женщин. Смертность оказалась максимальной у пациенток с низким уровнем холестерина и минимальной у женщин с относительно высоким содержанием холестерина в крови, составлявшим 7 миллимолей на литр. Авторы предполагают, что повышение холестерина в крови у старых людей способствует стабилизации физических и химических характеристик клеточных мембран. Применение лекарств для снижения холестерина может иметь в этом случае лишь негативный эффект.

Концентрация холестерина в крови, во фракциях липопротеинов как с низкой, так и с высокой плотностью, не является стабильной и меняется с возрастом. Поскольку долгожительство помимо многих причин наследуется и в семейных линиях, то есть контролируется генетически, то следует упомянуть и исследование группы австрийских и немецких геронтологов, которые пытались найти корреляцию между наследственным “семейным” долгожительством и уровнем разных фракций холестерина в крови. В одной из таких семейных групп продолжительность жизни была невысокой, около 70 лет, в другой — 91 год и доходила до 98 лет. Никакой корреляции между долгожительством и уровнем холестериновых фракций в крови не обнаружилось. И в первой и во второй группе (в одной было 109, в другой 103 человека) наблюдались очень широкие вариации всех фракций холестерина.

АНТИХОЛЕСТЕРИНОВАЯ ТЕРАПИЯ

К концу 1990-х годов упрощённую холестериновую теорию смертности от сердечно-сосудистых заболеваний уже не разделяли большинство геронтологов и экспериментальных кардиологов. Но именно к этому времени многие крупные фармакологические компании, наконец, разработали эффективные лекарства из группы статинов, которые ингибировали ключевой фермент синтеза холестерина. Разработка такого рода лекарств требует не менее десяти лет, затраты сотен миллионов долларов и десятков клинических испытаний с тысячами и даже десятками тысяч людей. Фармацевтическая промышленность была готова лечить миллионы людей. Между тем научные данные свидетельствовали о том, что активное лечение необходимо лишь ограниченному контингенту больных гиперхолестеринемией, и выявление потенциальных пациентов требовало дополнительных генетических семейных анализов. Но мощная индустрия по производству статинов уже была запущена. Первым появился на рынке Липитор фирмы “Пфайзер” (“Pfizer”), и к 2002 году доходы от продаж его по рецептам превысили только в США 10 миллиардов долларов. Почти одновременно поступил в продажу Зокор фирмы “Мерк, Шарп и Доум” (MSD), было продано на 9 миллиардов долларов. Фирма “АстраЗенека” (“AstraZeneca”) с некоторым опозданием начала производство Крестора, но к этому времени появились устойчивые признаки побочных реакций от действия этих лекарств, и массовый выброс их на лечебный рынок несколько затормозился. У 15% пациентов, регулярно принимающих Зокор, появились боли в мышцах, сопровождавшиеся в некоторых случаях их атрофией. Статины были запрещены для приёма беременным женщинам, так как иногда приводили к аномалиям эмбрионального развития. Резкое снижение холестерина в крови вело к ослаблению памяти и к появлению агрессивности. Применение статинов ослабляло иммунные функции. Фермент, который ингибировался статинами, оказался необходимым не только для синтеза холестерина, но и для многих других функций. Контрольные цифры нормального уровня, установленные ВОЗ, не учитывали возможных национальных различий. Первыми против этих нормативов восстали норвежские медики. В этой стране, имевшей лучшие в Европе показатели здоровья населения, согласно инструкциям Всемирной организации здравоохранения и Евросоюза (ВОЗ и ЕС) 90% всего населения старше 45 лет записывалось в группу риска по повышенному холестерину. Приём достаточно дорогих статинов почти половиной населения Норвегии, имеющей бесплатное здравоохранение, был не по силам этой богатой нефтедолларами стране. Даже среди норвежцев моложе 20 лет 40% попадали в группу риска по сердечнососудистым заболеваниям. В США лечение статинами предполагалось уже в текущем году распространить на 36 миллионов человек.

ХОЛЕСТЕРИН И ДОЛГОЛЕТИЕ

В декабре 2006 года, совсем недавно, произошла новая “холестериновая” сенсация, которая угрожает многомиллиардному бизнесу статинов. Созданный ранее “Проект генов долголетия” решил изучить “холестериновый профиль” долгожителей — людей, проживших более 100 лет. Этот проект, начатый Институтом старения Колледжа Альберта Эйнштейна в США обследовал 158 человек в Европе, в основном евреев, генетически наиболее однородную этническую группу, в возрасте от 95 до 105 лет. Как оказалось, все эти долгожители имели повышенное содержание именно “плохого” холестерина, локализованного в очень крупных холестериновых частицах, хиломикронах. Дополнительные исследования европейских евреев в возрасте от 75 до 85 лет обнаружили чёткую корреляцию между содержанием крупных липопротеиновых частиц в крови и сохранением интеллектуальных способностей в старом возрасте. Результаты исследований, опубликованные в журнале “Neurology” Американской федерации невропатологов 26 декабря 2006 года, вызвали сенсацию во многих газетах и телевизионных репортажах. Некоторые лекарства, предназначенные именно для того, чтобы избирательно снизить эту, ранее считавшуюся “плохой” фракцию холестерина, находятся в разработке. Компания “Пфайзер”, предполагавшая выпустить новый препарат, пока задерживает его производство. Представитель компании объяснил это решение так: “Люди хотят сохранить свой интеллект в старости и предотвратить болезнь Альцгеймера, даже если это связано с небольшим увеличением риска для сердца”.

Синтез этой крупной липопротеиновой частицы контролировался особым геном, который назвали кодом СЕТР, а в печати — геном долголетия.

Крупный фармбизнес столкнулся в данном случае со здравым смыслом. В США в 2003 году стоимость потребления лекарств превысила стоимость потребления продовольствия. Массовый медицинский психоз, начавшийся с холестеринофобии, может излечить только время.

Комментарий специалиста

ВСЁ ДЕЛО В КЛАССАХ ЛИПОПРОТЕИДОВ

Профессор Н. ПЕРОВА (ФГУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий ”).

В статье Ж. Медведева затронут ряд как наиболее интересных, так и спорных вопросов о роли холестерина. Холестерин — это вещество, жизненно необходимое для человека и одновременно фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них. Тех, что обусловлены атеросклеротическим поражением стенок кровеносных сосудов, в том числе сердца и мозга. Это доказано во многих экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследованиях. Но в них же доказано и то, что для выполнения основных функций человеку вполне достаточно того количества холестерина, которое синтезируется в организме. Больше всего его образуется в печени, а с пищей достаточно употреблять 200—300 мг в день. Холестерин, как жироподобное вещество, переносится к тканям в водных средах, в первую очередь в плазме крови, в составе сложной системы липидно-белковых комплексов — липопротеидов (липид — жир, протеин — белок). Ж. Медведев в своей статье называет их хиломикронами, но это название относится только к одному классу наиболее крупных липопротеидов, которые образуются в клетках кишечника. Они включают в свой состав пищевой холестерин, всосавшийся из просвета кишечника. Хиломикроны — переносчики “экзогенных” липидов, приходящих в организм извне. В печени же формируются липопротеиды в основном из синтезированных в ней липидов, в том числе холестерина. Это липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП — VLDL). В кровотоке из них после распада жиров — триглицеридов образуются липопротеиды низкой плотности (ЛНП — LDL). Они самые опасные с точки зрения развития атеросклероза (самые атерогенные).

У здорового человека — гармоничная система обмена холестерина. Но нередко в ней происходит сбой — резко изменяется количество липопротеидов отдельных классов: становится много липопротеидов низких плотностей (ЛНП), транспортирующих холестерин в ткани, в частности в стенки кровеносных сосудов, а количество липопротеидов высокой плотности (ЛВП — HDL), уносящих холестерин из тканей, в том числе из кровеносных сосудов, уменьшается. Тогда внутри сосудистой стенки и накапливается холестерин — одна из составляющих атеросклеротической бляшки. Вот при таких нарушениях, сопровождающихся обычно повышением уровня общего холестерина в крови, он и становится одним из главных факторов риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Атерогенность холестерина в крови может иметь одну или несколько причин: это избыточное потребление животных жирных продуктов, повышение синтеза холестерина в печени, сниженная активность белков-рецепторов, участвующих в удалении из кровотока атерогенных ЛНП, генетически обусловленное или приобретённое изменение количества белков — ферментов, участвующих в его обмене. Например, образуются эфиры холестерина с жирными кислотами, белки, переносящие эфиры холестерина между липопротеидами разных классов, скажем белок, переносящий эфиры холестерина, упомянутый Ж. Медведевым как СЕТР.

Более того, уровень холестерина в крови — только один из многих факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. В большей степени играет роль сочетание нескольких, даже умеренно выраженных факторов риска: повышенного артериального давления, курения, наличия сердечно-сосудистых заболеваний (особенно случаев смерти от них) у родственников первой степени родства, ожирения, сахарного диабета и многих других.

Однако в больших, многотысячных, многоцентровых, плацебо-контролируемых, многолетних исследованиях (см. “Наука и жизнь” № 11, 2007 г.) доказано, что можно снизить уровень холестерина в крови, изменив рацион питания, увеличив физическую активность, отказавшись от курения и применяя лекарства (главным образом, статины). Об этом, собственно, тоже говорит Ж. Медведев. Воздействие в основном на холестерин ЛНП приводит к уменьшению новых случаев заболевания у пока ещё здоровых людей и острых осложнений у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, к снижению смертности от них. Это считается основной победой медицины ХХ века. Особенно показательны результаты таких программ, развёрнутых в ряде стран на общенациональном уровне и показавших снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний за 30—35 лет на 50% (Финляндия, США и др.)

Действительно, как пишет Ж. Медведев, программы, продемонстрировавшие документированную пользу снижения повышенного уровня холестерина в крови, включали обычно людей до 75 лет. Ведь в более старшем возрасте накапливается множество других болезней (приводящих к смерти глубоко пожилых людей). А приведённые Ж. Медведевым примеры исследований на долгожителях включают малочисленные группы или единичные случаи, так что вопрос о показаниях к снижению холестерина в старческом возрасте остаётся пока нерешённым.