Как можно удержать вес в пределах нормы? Ответ, казалось бы, проще некуда — меньше ешьте, больше двигайтесь. В действенности этих средств никто не сомневается, однако помогают они далеко не всем. У некоторых людей особенности обмена веществ таковы, что жир накапливается при любой диете. Порой мы просто не можем противиться чувству голода: мозг требует калорий без оглядки на избыточный вес. Выполнять предписания насчёт физической нагрузки тоже не всегда удаётся, особенно жителям городов.
Поэтому ожирение стало одной из самых изучаемых тем в современной медицине, и усилия многих исследователей направлены на поиск средства, которое помогло бы предотвратить накопление жира. Можно, например, попытаться изменить пищевое поведение через мозг и нейроэндокринную систему. Другой путь помешать накоплению жира — воздействие на кишечную микрофлору, поскольку именно от неё во многом зависит, что из пищи будет всасываться в кровь, а что нет. Наконец, избыток липидов можно просто сжечь, то есть расщепить их в каких-нибудь обменных процессах.
Между тем жир жиру рознь. То, что откладывается на ягодицах и на талии, это белая жировая ткань, состоящая преимущественно из белых адипоцитов (жировых клеток). Их функция — запасать разнообразные липиды, и выглядят они как огромная жировая капля. Цитоплазма, ядро и другие компоненты клетки в них есть, но они ютятся где-то между липидной массой и мембраной. Иначе выглядят клетки бурого жира: в них жировых капель несколько, и в цитоплазме очень много митохондрий, которые благодаря железосодержащим белкам придают клеткам более тёмный, бурый цвет.
С биохимической точки зрения клетки бурого жира устроены на первый взгляд бессмысленно. В их митохондриях разорвана связь между окислением органических молекул (то есть липидов) и синтезом энергетических молекул АТФ. Как известно, в ходе окисления молекул в митохондриях на их внутренних мембранах создаётся градиент протонов: по одну сторону мембраны протонов больше, чем по другую. Этот градиент нужен для того, чтобы работал встроенный в мембрану фермент для синтеза АТФ: энергия, запасённая в химических связях АТФ, легко высвобождается и используется в подавляющем большинстве молекулярных процессов в клетке. А вот в буром жире энергия от окисляемых продуктов в АТФ почти не запасается. Но и впустую она не тратится, а уходит в тепло.
Все клетки в той или иной степени позволяют какой-то доле получаемой энергии утекать в тепло, однако клетки бурого жира специализированы именно на этой функции — создавать тепло из запасённых липидов. Легко догадаться, что бурые адипоциты служат важным элементом системы терморегуляции у теплокровных животных. На самом деле зоологи давно заметили, что бурый жир особенно развит у зверей, впадающих в зимнюю спячку. Поддерживать температуру тела с помощью других механизмов, например дрожанием, «спящие» звери не могут, и бурый жир приходится весьма кстати.
Бурый жир защищает от переохлаждения и младенцев, — у них он составляет до 5% от массы тела. У взрослых людей, как полагали до недавнего времени, бурые адипоциты перестают выполнять свою функцию, теряют митохондрии и превращаются в подобие обычных белых жировых клеток.
Однако несколько лет назад бурый жир нашли и у взрослых. Оказалось, какая-то его часть остаётся в районе шеи, плеч и верхней части грудной клетки. Более того, выяснилось, что количество бурого жира у взрослых увеличивается на холоде, что понятно, ведь бурый жир нужен именно для обогрева.
И поскольку «топка» бурого жира работает на липидах, сама собой возникла идея: нельзя ли использовать его для избавления от избыточного веса? Но тогда нужен некий «рубильник», который активировал бы бурую жировую ткань, когда это нужно. Чтобы реализовать эту идею, требуется, во-первых, понять молекулярные и клеточные механизмы, которые обеспечивают появление бурого жира в организме, а во-вторых, убедиться, что он действительно помогает от ожирения и сопутствующих проблем с обменом веществ.
Хотя клетки бурого жира находили не только в специальных «депо», но и в толще белого жира, считалось, что у них всё равно существуют свои особые предшественники, которые потом развиваются в бурые адипоциты. Однако исследователи из Швейцарской высшей технической школы Цюриха выяснили, что белый жир и бурый жир могут непосредственно превращаться друг в друга. Эксперименты ставили на мышах, у которых следили за отдельными клетками белого жира: при понижении температуры эти клетки «бурели», а при повышении «белели». Получается, что бурый жир может образовываться непосредственно из жира белого.
Бурая жировая ткань густо пронизана кровеносными сосудами; они не только приносят ей топливо, но и забирают с собой тепло. Удалось даже найти нервные клетки, которые дают сигнал к расщеплению жиров, — ими оказались некоторые нейроны гипоталамуса. Они контролировали именно метаболическую активность клеток бурого жира. То есть аппетит и потребление пищи оставались прежними, но зато в бурожировой «топке» сжигалось большее количество калорий.
Мозг может управлять бурым жиром не только с помощью собственно нейронных сигналов, но и с помощью гормонов-нейропептидов, называемых орексинами. Эти нейропептиды синтезируются опять же в гипоталамусе, участвуют в регуляции циклов сна — бодрствования и влияют на энергетический обмен и аппетит. Оказалось, что орексины напрямую действуют на клетки белого жира, способствуя их превращению в бурые адипоциты. (Возможно, что одним лишь прямым влиянием дело не ограничивается, поскольку орексины включены в сложную систему нескольких нейропептидов, контролирующих метаболизм, и могут действовать на бурый жир через своих «агентов влияния».) Если у мышей гены орексинов отключали, животные набирали вес даже при умеренном питании.
Не стоит, однако, думать, что бурый жир находится под опекой всего лишь пары-тройки нейропептидов и группы нервных клеток. Самое деятельное участие в превращении одной жировой ткани в другую принимает иммунная система. Несколько лет назад исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) обнаружили, что макрофаги, присутствующие в белом жире, понуждают жировые клетки при понижении температуры стать бурыми. Обычно о макрофагах говорят как о клетках-«уборщиках», которые ликвидируют последствия «иммунных войн», и их активная роль в метаболизме выяснилась лишь недавно. Под действием особых сигнальных белков макрофаги понуждают жировую ткань к сжиганию своих запасов. А буквально недавно удалось связать иммунные сигналы, управляющие макрофагами, с работой мышц. При физических упражнениях и опять-таки при понижении окружающей температуры из мышц высвобождается особый гормон (называемый метеорин-подобным гормоном), который через иммунные сигнальные белки интерлейкины действует на макрофаги, находящиеся в жировой ткани, а дальше всё разворачивается по вышеописанному сценарию.
Расшифровка механизмов управления бурым жиром обычно сопряжена с поиском молекулярных «волшебных кнопок» — регуляторных белков, с помощью которых можно активировать появление новых бурых клеток или усилить их активность. Так, недавно исследователи из университета Содружества Виргинии (США) опубликовали статью, в которой предлагали на роль включателя бурого жира фермент киназу Tyk2. До сих пор этот фермент изучали как один из перспективных противораковых белков. (Здесь можно вспомнить о том, что ожирение часто развивается вместе с онкологическими заболеваниями.) Таких примеров много, сообщения о белках-активаторах бурого жира появляются регулярно. Естественно, в каждой подобной работе проверяется их влияние на избыточный вес. Пока что всё, что активирует бурый жир, помогает от лишнего веса избавиться. Но помогает ли бурый жир избавиться от метаболических проблем, сопровождающих ожирение?
Исследователи из Онкологического института Даны — Фарбера (США) ответили на этот вопрос утвердительно. Они нашли белок, связывающий тепловое сжигание калорий с воспалительными процессами, которые начинаются в чрезмерно разросшейся жировой ткани. Именно воспаление, как считается, провоцирует устойчивость тканей и органов к инсулину, что есть прямая дорога к диабету второго типа. Оказалось же, что белок TRPV4, содержащийся в белых адипоцитах, мешает сжиганию жира и способствует воспалительным процессам в жировой ткани. Если синтез TRPV4 подавляли, то ни ожирения, ни воспаления у подопытных животных не было, хотя питались они высококалорийной жирной пищей. На самом деле в других работах тоже отмечалась связь между активацией бурого жира и исчезновением признаков диабета, однако нужно было найти именно конкретное молекулярное связующее звено. Им оказался TRPV4. Правда, надо учитывать, что исследования такого рода лишь одним звеном не ограничиваются и обычно молекулярные биологи достают за пойманное звено целую сигнальную цепочку, каждый член которой может стать мишенью для лекарств.
В основном подобные эксперименты ставятся на мышах, так что резонно было бы задать вопрос, насколько полученные результаты можно экстраполировать на человека. Но буквально в июле этого года в журнале «Diabetes» вышла статья, в которой сотрудники медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне (США) пишут об однозначной связи между количеством бурого жира у человека, уровнем глюкозы в крови и реакцией клеток на инсулин. Чем активней был бурый жир, чем больше его было, тем больше калорий сгорало и тем активней глюкоза всасывалась из крови в клетки тканей. Так что бурый жир действительно мог бы стать хорошим медицинским инструментом в борьбе с ожирением и диабетом, и учёные не зря ищут средство, с помощью которого можно было бы быстро и эффективно активировать бурую жировую ткань.
Большая часть таких поисков нацелена на молекулы-мишени, вовлечённые в управление бурым жиром. Различные подходы отличаются тут по эффективности и вероятности побочных эффектов. Например, сотрудники биотехнологической компании «Genetech» утверждают, что могут активировать бурые адипоциты и нормализовать обмен веществ всего одной инъекцией антител, активирующих клеточные рецепторы к гормону FGF21 (фактору роста фибробластов 21). У мышей с диабетом, получивших инъекцию, уровень глюкозы целый месяц держался в норме, а сами мыши похудели на 10%. Однако антитела эти испытаны пока что только на животных. С другой стороны, исследователи из Кембриджа (Великобритания) полагают, что предпочтение нужно отдать «их» белку под названием BMP8B, который не просто активирует бурый жир, но делает это очень специфично — то есть, подействовав каким-то препаратом на BMP8B, мы почти не рискуем задеть другой молекулярно-клеточный процесс. Стоит также упомянуть недавно открытый гормон ирисин, — он спасает от ожирения и диабета, превращая белый жир в бурый, и при этом способствует нарастанию мышечной ткани. То есть действие этого гормона сходно с походом в тренажёрный зал: минус жир, плюс мышцы.
Среди разных советов, как активировать бурый жир, оригинально выглядит предложение использовать виагру. О том, что этот легендарный препарат ещё и от ожирения помогает, сообщили исследователи из Боннского университета (Германия), опубликовавшие в прошлом году статью в «The Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology». Виагра, или силденафил, увеличивала количество бурого жира у мышей, а кроме того, подавляла воспалительные процессы в белой жировой ткани.
Ну а может ли человек сам поспособствовать увеличению в организме доли бурого жира, не дожидаясь появления лекарственных препаратов? Такой способ есть, и это — спорт и физкультура. Выше мы уже упоминали про метеорин-подобный гормон, высвобождающийся из мышц при физическом напряжении. Также мышечные нагрузки увеличивают синтез в мышцах транскрипционного фактора PGC-1α, который включает в клетках белого жира гены, превращающие их в бурые адипоциты. (Белковый фактор PGC-1α работает в сигнальной цепочке, связанной с белком TRPV4, с помощью которого удалось «связать» бурый жир с диабетом.)
Если же вы не хотите тратить время на физические упражнения, похудеть вам помогут друзья. В 2011 году исследователи из университета Огайо (США) выяснили, что повышенная социальная активность помогает толстым мышам сбросить вес, а худых защищает от ожирения, даже если кормить их жирной пищей. Общение с другими мышами увеличивало в организме животных долю бурого жира, а связующим молекулярным звеном был довольно известный белок под названием «нейротрофический фактор мозга» (BDNF), уровень которого повышался в нервных клетках во время интенсивной социальной жизни.
Наконец, ещё один способ активации бурого жира, который сам собой напрашивается, это холод. Действительно, если активность бурых жировых клеток увеличивается от холода, то почему бы тем, кто страдает от избыточного веса, не помёрзнуть в терапевтических целях? Оценить эффективность такого способа попытались сотрудники университета Маастрихта (Нидерланды). В течение 10 дней они заставляли добровольцев по шесть часов каждый день сидеть в помещении с температурой воздуха 15оC. Бурый жир у участников эксперимента действительно активировался, они переставали мёрзнуть, а их энергетические расходы возрастали на 30%. Правда, пока всё равно непонятно, достаточно ли такой активации для действительно значимого похудания.
Но если не хватит одного бурого жира, поможет белый, — он, как оказалось, тоже может расщеплять жир с выделением тепла, если вокруг холодает. Исследователи из Гарварда (США) выяснили, что белые адипоциты сами, без вмешательства нервной системы и независимо от бурого жира, могут чувствовать холод и участвовать в терморегуляции.
Справедливости ради нужно сказать, что с бурым жиром связаны некоторые данные, которые могут охладить энтузиазм по его поводу. Например, он, как ни странно, увеличивал в отдельных экспериментах риск атеросклероза, провоцируя увеличение доли «плохих» жиров — липопротеинов низкой плотности — в крови. Впрочем, эти результаты нужно ещё подтвердить в клинических исследованиях.
Не исключено, что разнообразие липидных тканей не ограничивается белым и бурым жиром. Два года назад сотрудники Онкологического института Даны — Фарбера (США) обнаружили, что в организме человека есть ещё и бежевый жир. Его клетки похожи на клетки бурого жира и также сжигают избыток липидов с образованием тепла, но отличаются по некоторым существенным биохимическим и генетическим характеристикам. Возможно, что те адипоциты, которые у человека считаются бурыми, на самом деле бежевые. Впрочем, даже если взрослый бурый жир действительно ненастоящий, исследователям просто нужно переключиться на бежевый», который тоже можно использовать для регуляции метаболизма и предотвращения ожирения.
