В современной химии, казалось бы, царит прагматический подход и нет места новым философским камням. Тем не менее идеи вечной жизни, молодости и излечения от всех болезней не умерли. Ведь мы продолжаем искать лекарства от страшных болезней: разнообразных видов рака, СПИДа и т. д. Мы также пытаемся любой ценой продлить свою жизнь, стать богаче и счастливее. И если «голубые мечты» человечества относятся скорее к полю деятельности психологов, то лечение болезней всё же ближе к химии.
Надежду решить некоторые медицинские проблемы даёт нам один из семи металлов, с которыми человек познакомился задолго до появления естественных наук. Этот металл — медь. Какие целебные свойства скрывают медь и её химические соединения? Какую мудрость — «sapientia ex cupro» — мы можем почерпнуть из этого источника?
Один из первых фунгицидов
Многим знакомо название «бордоская жидкость». По крайней мере те, кто занимается садоводством, должны знать состав и способы применения этого средства от грибковых заболеваний культурных растений (фунгицида). В XIX веке французский химик Жозеф Луи Пруст очень странным образом удовлетворил просьбу виноградарей о средстве от воров винограда (подробнее об этом можно прочитать в книге Романа Потапова «Химия, изменившая мир». — М., 2018.). Он предложил опрыскивать виноград смесью медного купороса и извести. Результат якобы напоминал поражение винограда плесенью, и такие ягоды никто не хотел воровать. Такова легенда.
Позже, в 1882 году, данный рецепт взял на вооружение французский ботаник Пьер Мильярде. Оказалось, что смесь препятствует развитию грибковых заболеваний винограда. К этому времени в Европу проникли как минимум два заболевания, поражающие виноград: милдью (ложная мучнистая роса) и мучнистая роса винограда, или пепелица виноградная. В случае мучнистой росы растение поражается грибком Uncinula necator. Заболевание проявляет себя как белый налёт на листьях, побегах, стеблях. Впервые возбудителя заболевания (унцинулу) классифицировал Льюис Дэвид Швейниц в Соединённых Штатах, опубликовав в 1834 году сообщение1.
Позже болезнь попала в Европу (впервые обнаружена в Великобритании в 1845 году) вместе с завезёнными из Северной Америки саженцами дикого винограда.
Заболевание милдью внешне напоминает мучнистую росу, однако вызывается возбудителем Plasmopara viticola. Причину возникновения милдью впервые указал в 1876 году Уильям Джилсон Ферлоу, он отнёс возбудитель к типу Peronospora viticola. Самое интересное, что оомицеты, вызывающие милдью, были ранее выделены опять-таки Швейницем и классифицированы как Botrytis cana. В 1848 году Майлз Джозеф Беркли и Мозес Эшли Кёртис переклассифицировали их как B. Viticola, и только в 1886 году Йозеф Шретер чётко разделил грибы Peronospora на Peronospora и Plasmopara. Окончательное название Plasmopara viticola предложили в 1888 году Августо Наполеоне Берлезе и Джованни Баттиста Де Тони. В Европе грибок P. viticola впервые обнаружен в 1878 году и, очевидно, также был завезён вместе с саженцами дикого винограда для восстановления французских виноградников, поражённых виноградной филлоксерой Dactylosphaera vitifoliae.
Возвращаясь к борьбе с американскими грибками, зададимся вопросом, действительно ли Пруст хотел сымитировать плесень с помощью смеси купороса и извести? Выглядит достаточно странно. Возможно ли альтернативное мнение? Пруст, как достаточно образованный химик, мог знать об антисептических свойствах меди. Ещё до появления концепции микроорганизмов как причины заболеваний было известно, что качество воды, сберегаемой в медных сосудах, значительно выше. Таким образом, виноградари Франции могли заказать Прусту средство не от воришек, а от заболеваний винограда, и Пруст решил проблему, выбрав соединение металла, известного ему как хороший антисептик. Далее эстафету принял Мильярде, и впоследствии история обросла рассказами о воровстве винограда. Так это было или нет, уже, наверное, и не важно. Важно, что таким образом медная соль вошла в состав одного из первых фунгицидов. Хотя ради справедливости нужно сказать, что в этом качестве использовали также элементарную серу и её соединения, легко разлагаемые до элементарной серы. И ещё один интересный факт: бордоская жидкость не очень хорошо смачивала листья винограда, и виноградари Франции придумали добавлять к ней мыло или соду — так появилась бургундская смесь.
Перспективное средство против туберкулёза
Есть болезни, которые практически не оставляют в покое человеческий род, и простое надёжное средство для их лечения — вопрос первоочередной важности. К таким заболеваниям относится туберкулёз. Туберкулёз (в основном лёгочная форма) входит в десятку самых распространённых причин смерти людей в XXI веке. По данным ВОЗ, в 2017 году туберкулёзом заболело около 10 млн человек и 1,6 млн умерли. До ХХ века эта болезнь была неизлечима.
Сегодня для лечения применяют противотуберкулёзную химиотерапию — длительный приём антибактериальных препаратов, направленных на подавление развития бактерии Mtb (Mycobacterium tuberculosis, человеческая форма). Данная бактерия имеет одну невероятную особенность — она практически жертвует себя макрофагу2 и развивается уже внутри него. Инфицированный бактерией туберкулёза макрофаг содержит приблизительно 25—400 мкМ (микромоль) меди, а такой пептид, как DAB-10 (D-ATCUN-D-sh-Buforin-10), проникая в макрофаг и связывая медь, может продуцировать высокоактивные частицы кислорода — ещё более опасные для Mtb. Этим и воспользовались исследователи из США (Университет Коннектикута, MIT), Германии (Институт биологии инфекции Общества Макса Планка) и Индии (Центр исследования инфекционных заболеваний, Бангалор). Они предложили использовать присутствующую в макрофаге медь для борьбы с Mtb по примеру троянского коня, то есть получать с её помощью ещё более опасные для туберкулёзной бактерии высокоактивные частицы. Такая стратегия уже продемонстрировала в экспериментах на отдельных клетках эффективность в борьбе с устойчивыми к антибиотикам формами бактерии Mtb. Перспективы у подобного подхода есть, ведь традиционное лечение туберкулёза занимает не менее шести месяцев. А целенаправленная борьба против микобактерии, окружённой медью прямо в макрофаге, возможно, позволит сократить срок лечения.
Ожирение и медь
Болезни, связанные с ожирением, не менее опасны, чем туберкулёз (хотя ожирение не может быть заразным), требуют длительного и сложного лечения и вышли на лидирующие позиции среди причин смерти. По данным ВОЗ за 2017 год, от недугов, вызванных ожирением, умерло приблизительно 2,8 млн человек.
Сегодня достаточно надёжно установлено, что между ожирением и содержанием меди в организме есть некоторая связь. Усвоение меди обеспечивается специальным белком CTR1 (high-affinity copper uptake protein 1), который располагается на плазматической мембране и в везикулах (внутриклеточных органеллах). Подробности функционирования этого белка до конца ещё не выяснены. Однако известно, что в случае его недостатка в процесс поставки меди в клетку частично включается белок CTR2 (low-affinity copper transporter)3.
В недавней работе исследователей из Университета Джона Хопкинса (США) с участием профессора Светланы Луценко раскрыта связь между нарушениями механики поставок меди в клетку и метаболизмом липидов (жиров). Например, у больных неалкогольной жировой болезнью печени (дислипидемией) наблюдается дефицит меди в организме. Светлана Луценко и Крис Чанг с коллегами провели следующий опыт. При формировании адипоцита (эти жировые клетки формируются из преадипоцитов, например клеток 3T3-L1, получаемых из эмбриональной ткани лабораторной мыши) создавали искусственный дефицит меди. Для этого использовали батокупроин ди-сульфонат BCS, надёжно связывающий медь и не позволяющий ей проникать в клетку. Оказалось, что полученные таким образом и в такой среде адипоциты даже на вид крупнее таких же адипоцитов, полученных в нормальной среде. Это говорит о том, что медь играет какую-то роль либо в самом процессе формирования данных жировых клеток, либо в накоплении липидов в них во время их образования.
Можно, конечно, обсуждать «жуткие» биохимические подробности транспорта меди в клетку и дойти до механистической причины увеличения накопления липидов при нехватке меди (желающие найдут всё это в работах С. Луценко), но на сегодняшний день и так известно, что нехватка меди в организме не сулит ничего хорошего, в частности с точки зрения набора лишней массы. Тем не менее не спешите при появлении проблем с излишним весом насыщать себя медью. Проще говоря, не ешьте медный купорос ложками! Ведь в больших количествах ионы меди(+2) токсичны и соответственно опасны, хотя их и нельзя назвать токсичными в полном смысле этого слова (как, например, ионы ртути или таллия). Однако летальную или полулетальную дозу для человека надёжно установить по известным соображениям не представляется возможным.
Рак простаты
Иногда препарат, предназначенный для лечения одной болезни, лучше подходит для лечения другого заболевания. Например, небезызвестная виагра, или силденафил, была разработана для лечения стенокардии и ишемической болезни сердца. Однако позже оказалось, что для проблем с сердцем этот препарат не очень-то и подходит. А вот для улучшения кровотока в области малого таза оказался в самый раз.
Интересен пример другого лекарственного препарата, который применяется для лечения алкоголизма, но, как и силденафил, может оказаться перспективным средством для борьбы с некоторыми видами рака. Речь идёт о дисульфираме. Это сложное соединение при употреблении спиртного способствует накоплению в организме ацетальдегида — продукта превращения этанола. Ацетальдегид, накопившийся в организме, приводит к сильному ухудшению самочувствия и прочим неприятным симптомам и тем самым вызывает отвращение к спиртному. Но при чём здесь лечение рака? Сам по себе дисульфирам не проявляет особой антираковой активности, но, скомбинированный с медью, перспективен в борьбе с раком простаты. Соответствующие исследования проводили Дональд Макдонал с коллегами из Университета Дьюка (США). Самое интересное в этой работе — предположение о причине такой активности дисульфирама в комбинации с медью. Авторы считают, что комплексы дисульфирама с медью провоцируют формирование уже известных нам активных форм кислорода, которые и убивают раковую клетку, вызывая её апоптоз (что-то вроде «запланированной» клеточной смерти). Предполагается следующий этап этих исследований — клинические испытания. Другими словами, у них есть некоторое будущее.
Инфекция костной ткани
Ещё один материал на основе меди дарит нам другое «наполненное оптимизмом» будущее — жизнь без остеомиелита.
Остеомиелит порой поражает кости в очень раннем возрасте (треть заболевших детей — не старше одного года). В худшем случае развитие хронического остеомиелита заканчивается сепсисом. Когда-то эту болезнь называли «костоедой». Причина нагноения внутри кости — попавшие в костную ткань бактерии Staphylococcus aureus или Streptococcus pneumoniae. Это возможно, например, вследствие травмы, перелома или огнестрельного ранения. Лечение включает приём целого спектра антибиотиков, хирургические вмешательства и прочее.
В противовес традиционным методам лечения ирландские учёные из Королевского хирургического колледжа RCSI (Royal College of Surgeons in Ireland) предложили другой подход. Для борьбы с патогенами, вызывающими остеомиелит, они использовали комбинацию меди с биологически активным стеклом. Первый вопрос, наверняка возникающий у читателя: что такое биоактивное стекло? Неужели это оконное стекло, которым можно заменить повреждённые инфекцией участки кости?! На самом деле биоактивное стекло, как и обычное, содержит кремний, кальций, натрий и кислород. Но наряду с привычными компонентами может включать и фосфор. Имплантация костной ткани с применением биостекла, в принципе, уже широко используется. Новшество ирландских авторов состояло в использовании примеси меди. Исследователи из RCSI работали со стеклом, содержащим кремний, фосфор, кальций и медь в степени окисления +2, и все эти элементы были в форме оксидов. Содержание меди в экспериментальном материале (около 2%) обеспечивало эффективную борьбу со Staphylococcus aureus: приготовленные образцы биостекла подавляли развитие 66% этих патогенов.
Непобедимая Эбола
Металлическая медь и её простейшие водорастворимые соли проявляют незаурядную антисептическую активность. Например, норовирус, попавший на поверхность меди или медного сплава, дезактивируется после двухчасового контакта. Для сравнения: на поверхности стали подобного не происходит. Этот эффект получил название олигодинамического. Воздействие металлической меди, её растворимых соединений, а также других тяжёлых металлов на микроорганизмы заметили давно, но исследования продолжаются до сих пор. В небольшом обзоре датского эндокринолога Михаэля Наафаса, вышедшем в 2017 году4, в частности, упоминается, что медь активна против таких бактерий, как Staphylococcus aureus, Clostridium defficile, вирус VRE (Vancomycin-Resistant Enterococci), ESBL-продуцирующие частицы (Extended-Spectrum Beta-Lactamase), а также против аденовирусов, вируса гриппа типа А и разных видов грибков. Однако есть ещё один, намного более страшный, но, к счастью, не самый распространённый вирус на планете. Он обязан своим названием африканской реке Эбола, текущей на севере Конго.
С момента открытия в 1976 году и до сегодняшних дней смертность от лихорадки Эбола составляет приблизительно 42%. Полноценной вакцины от этого заболевания нет — возможно, по причине слишком малой распространённости болезни (заниматься её разработкой экономически нецелесообразно).
Воздушно-капельным путём Эбола не передаётся, а распространяется через контакт с выделениями больного и с его кровью. Так что для борьбы с лихорадкой Эбола очень важны средства, способные уничтожать вирус на поверхностях, которых касался заболевший. В случае эпидемий заболевания (которые имели место в некоторых западноафриканских странах) практически всё вокруг необходимо дезинфицировать.
А можно ли избежать, фигурально выражаясь, «протирания» поручней, дверных ручек и т. д.? Гипотетически — да. Профессор Уильям Кивил из Саутгемптонского университета (Великобритания), изучавший действие медной поверхности на норовирус, считает, что изготовление как можно большего числа контактных поверхностей вроде выключателей, поручней, дверных ручек из меди может помочь преодолеть распространение не только вируса Норфолк, или норовируса, но и вируса Эбола.
Как объяснить повышенную антисептическую активность меди, не вдаваясь в биохимические дебри? Если уважаемый читатель не поленится и найдёт медь в таблице Дмитрия Ивановича Менделеева, то обнаружит её соседство с золотом и серебром. Оба элемента, так сказать, «одноклубники» меди и расположены в побочной подгруппе I группы. О золоте, кроме его материальной ценности, мало кто что скажет, а вот серебро многие ассоциируют именно с его антисептическими свойствами, которые известны уже достаточно давно. И поскольку медь — ближайший в химическом смысле сосед серебра, то почему бы не ожидать и у неё способности неким образом подавлять развитие микроорганизмов?!
У меди и её соединений существует ещё множество других, возможно не менее пора-зительных, качеств. Однако есть один серьёзный недостаток: медь и её соединения пока перспективные, но не реально действующие препараты. Единственное реальное и испытанное временем действие меди связано лишь с рецептом Пруста—Мильярде, а всё остальное даёт только надежду на будущее. Ведь мы ещё не лечим туберкулёз, используя медь в макрофаге, и не победили медными поручнями эпидемию лихорадки Эбола в Сьерра-Лионе, Гвинее и Конго. А учитывая уклад жизни большинства населения этих стран, изготовление дверных ручек, выключателей, поручней из меди для преодоления лихорадки Эбола поможет приблизительно так же, как во времена Мольера помогало повальное кровопускание. Однако ведь не зря разговор о замечательных свойствах меди мы начали с упоминания философского камня. Это и есть в чистом виде Lapis Philosophorum — надежда, мечты об излечении от всех болезней, о вечной красоте и молодости в виде стройной фигуры, совершенно лишённой гипертрофированных адипоцитов.
Комментарии к статье
1 Schweinitz L. D. Synopsis Fungorum in Ame-rica Boreali media degentium // Transactions of the American Philosophical Society, 1834. Vol. 4, num. 2. — P. 141—316.
2 Макрофаг — клетка в человеческом организме, способная уничтожать (захватывать) бактерии и чужеродные тела.
3 Подробнее о данном механизме, а также о его связи с химиотерапией можно узнать из работы Светланы Луценко (Lutsenko, S. (2010). Human copper homeostasis: a network of interconnected pathways. Current Opinion in Chemical Biology, 14(2), 211—217.)
4 https://infectioncontrol.tips/2017/08/09/anti-microbial-copper.
