Аспирин знаком всем - это одно из самых известных и широко применяемых лекарственных средств. Предлагаем вниманию читателей два материала, которые позволяют посмотреть на привычное лекарство с разных сторон. Р. Сворень в беседе с доктором Л. Мирным обсуждает молекулярные механизмы работы аспирина, понимание которых позволило ученым создать супераспирины - препараты нового поколения. Доктор медицинских наук профессор В. Прозоровский знакомит читателей с историей аспирина и дает практические советы по его применению.
Наконец-то ученым удалось в деталях понять, как работает аспирин, каковы конкретные механизмы его разнообразных лечебных эффектов. Это понимание позволило создать супераспирин и ряд других аспириноподобных лекарств, более эффективных, чем их прародитель.
Рассказывая о нынешних достижениях медицинской науки, нередко применяют слово "революция", имея в виду совершенно новые, или, лучше сказать, принципиально новые возможности диагностики и лечения. Направление, о котором сейчас будет рассказано, может быть, без всяких сомнений, названо революционным. Речь пойдет о том, что химики все больше понимают, как в деталях устроены белковые молекулы, как они работают в здоровом организме, при заболеваниях и при попытках остановить болезнь с помощью лекарств. Нужно особо подчеркнуть слова "в деталях". Именно понимание деталей, понимание самых тонких подробностей открывает для медицины такие возможности, о которых еще недавно нельзя было даже мечтать.
Свое повествование мы начнем с того, что бросим беглый взгляд на рисунок, помещенный ниже. На нем схематично показано устройство одной из белковых молекул, работающих в нашем организме. Это очень упрощенная схема - то, что на рисунке выглядит спиралью из ленточки или замысловато переплетенной нитью, на самом деле есть большая группа атомов, совершенно одинаковая у всех "здоровых" молекул данного типа. Чтобы было понятнее, что стоит за словами "большая группа атомов", половина нашей белковой молекулы показана тоже схематично, но все же более детально. Точки на ней - отдельные атомы, а короткие линии - их химические связи.
Белок, молекулу которого мы используем в качестве наглядного пособия, называется "простаглан динсинтетаза". Это достаточно большая белковая молекула, в ней примерно 9 тысяч атомов. Есть белковые молекулы и большего размера, а есть белки совсем небольшие, например инсулин, в его молекуле всего 217 атомов. Человеческий организм - сложнейший химический реактор или, вернее, огромный комплекс химических реакторов. В нем непрерывно идет бессчетное множество процессов, в которых участвует миллиард миллиардов различных молекул. Миллиард миллиардов - огромное количество, столько песчинок на пляже стометровой ширины и протяженностью в десять тысяч километров. Разнообразные белковые молекулы можно назвать главным веществом и в то же время главной действующей силой нашего организма. Одни белки работают в качестве транспортных машин, как, скажем, белок гемоглобин, который в легких загружается кислородом и с потоком крови разносит его по всему организму. Другие белки представляют собой разного рода строительные блоки, из которых собраны ткани и органы. Нередко такой строительный блок по совместительству выполняет еще и определенную работу, например, находясь в составе клеточной мембраны (оболочки), он распознает и пропускает внутрь клетки нужное ей вещество. Есть также белки-машины, своего рода химические роботы самых разных специальностей. Одни, например, разбирают на детали химическое сырье, которое мы получаем с пищей, а другие помогают собирать из этих деталей новые белки или более простые, жизненно необходимые молекулы. Точная цифра пока не известна, но считается, что в нашем организме около 100 тысяч разновидностей белков, и у каждого своя профессия, своя важная роль.
Из всего этого огромного количества человеческих белков пока удалось узнать пространственную молекулярную структуру только примерно двух сотен. Речь идет именно о пространственной, объемной структуре белковой молекулы, о ее архитектуре. Одна из белковых молекул, архитектура которой уже известна, - это знакомая нам простагландинсинтетаза. О ее профессии говорит само название белка. Окончание "аза" означает, что это фермент, организатор и ускоритель определенных химических реакций. Слово "синтетаза" поясняет, что этот фермент участвует в сборке (синтезе) какого-либо химического соединения. А первая часть названия сообщает, что в данном случае речь идет о синтезе химического соединения с названием "простагландин ".
О пространственной структуре белка простагландинсинтетазы и о том, как знание этой структуры используется практической медициной, мы беседуем с научным сотрудник ом кафедры химии и химической биологии Гарвардского университета доктором Леонидом Мирным.
- Прежде всего, поясните, пожалуйста, читателям, как узнают пространственную структуру столь мелких предметов, как молекулы белка...
- Даже крупная белковая молекула действительно очень мала, хотя она во много раз больше совсем уж маленьких молекул воды, поваренной соли или сахара. Молекула белка в сто тысяч раз меньше песчинки; чтобы хоть как-то почувствовать эту цифру, заметим, что сама песчинка в сто тысяч раз меньше, чем гора километровой высоты. Белковая молекула появляется на свет в виде длинной нити со строго определенной последовательностью атомов, в основном углерода, водорода, кислорода, азота, серы. Нить довольно быстро сворачивается, образуя сложное объемное сооружение. В норме белковые нити какого-нибудь определенного типа сворачиваются всегда одинаково, но как именно это происходит, под действием каких сил - пока еще во многом остается предметом исследований и дискуссий.
Рассмотреть получившуюся архитектурную конструкцию в микроскоп невозможно, поэтому пространственную структуру белка устанавливают довольно сложным способом. Из выделенных и тщательно очищенных молекул какого-либо определенного белка выращивают кристалл, на него направляют рентгеновские лучи и, математически обработав получившуюся бессмысленную, казалось бы, картинку, буквально вычисляют конфигурацию белковой молекулы. Работа непростая, но главная трудность в том, что далеко не из всех белков можно вырастить кристалл. Поэтому из многих тысяч человеческих белков пока удалось воссоздать структуру лишь двухсот. В число расшифрованных белков входит и простагландинсинтетаза, на примере которой хорошо видно, как знание архитектуры белка открывает совершенно новые возможности для практической медицины.
- Откуда появляются эти новые возможности?
- Зная архитектуру, например, белка-фермента, мы можем с помощью специально сконструированных лекарственных средств очень точно воздействовать на нужный нам участок белковой молекулы. Тем самым можно усилить, ослабить или вообще приостановить производство того вещества, в синтезе которого участвует наш белок-фермент. Именно так, прицельно воздействуя на простагландинсинтетазу, удается управлять синтезом простагландинов и получать очень важные лечебные эффекты.
- Что собой представляют эти самые простагландины? Какую роль они играют в нашем организме?
- Это очень распространенные молекулы нескольких разных типов, имеющие единую химическую природу. Молекулы сравнительно небольшие - немногим больше 20 атомов. В организме животных и человека они выполняют разнообразную работу, в основном служат инструментом управления. Некоторые члены большого семейства простагландинов влияют на кровяное давление, другие - на температуру, третьи - на болевые реакции. Простагландины участвуют в регулировании солевого обмена, свертываемости крови, развитии воспалительных процессов. Можно сказать, что простагландины - это информационные молекулы, в сложных системах "химической почты" они переносят информацию между отдельными клетками и целыми органами.
- Позвольте чуть-чуть отвлечься от основной темы. Вы говорили о маленьких молекулах простагландина из 20 атомов и о большой белковой молекуле фермента простагландинсинтетазы из 9000 атомов, которая участвует в сборке простагландина. Получается, что огромным инструментом собирают маленький прибор...
- Здесь, пожалуй, больше подходит другое сравнение: молекула простагландина - это автомобиль, а белок-фермент - автомобильный завод. Понятно, что завод больше автомобиля. Причем простагландинсинтетаза - лишь один из цехов завода, один из целого набора белков-ферментов, которые синтезируют простагландин.
- А каким образом, воздействуя лекарствами на белковую молекулу фермента, можно остановить ту или иную болезнь? Разве может автозавод уменьшить заторы на дорогах?
- Конечно, может - нужно просто снизить выпуск автомобилей. Но давайте все же уйдем от нашей очень упрощенной аналогии, хотя она в чем-то справедлива. С помощью лекарства можно заблокировать наш фермент, и при этом остановится синтез простагландинов. А за этим последует прекращение или ослабление определенных процессов в организме. Возможно, именно тех процессов, которые вызывают или поддерживают болезнь.
- Почему - "возможно"? Неужели создатели лекарств рассчитывают на случай? Разве они не знают, как эти лекарства будут действовать?
- Сейчас знают. Уже много лет фармакологи создают лекарства, понимая химические процессы, в которых эти лекарства будут участвовать. Но было время, когда вещества с лечебным действием находили случайно, как говорится, методом проб и ошибок. Возьмите, к примеру, аспирин, действие которого как раз в том и состоит, что он блокирует простагландинсинтетазу и притормаживает синтез простагландинов. Природные предшественники аспирина были найдены очень давно и наверняка случайно. Лишь несколько десятилетий назад начали понимать, как именно работает химическое соединение, известное широкой публике как аспирин.
Здесь уместно пояснить, что "аспирин" - это, так сказать, торговое, аптечное название лекарственного препарата, его химическое наименование совсем иное - ацетилсалициловая кислота. Химические наименования большинства лекарственных препаратов довольно громоздки, непрофессионалу их трудно произнести или тем более запомнить. Поэтому лекарства продаются под более простыми названиями, причем нередко одно и то же лекарственное вещество в аптеке можно встретить под разными именами, их выбрали разные фармацевтические фирмы.
Поняв устройство белка-фермента, на который воздействует аспирин, можно лучше использовать лечебное действие последнего. Кроме того, удалось создать целый ряд аспириноподобных препаратов с воздействием более эффективным, на более широкий круг заболеваний и, главное, со сниженными неприятными побочными эффектами. Еще раз подтвердилось - действие лекарства в конечном итоге зависит от того, насколько точно мы знаем устройство атакуемой белковой молекулы, насколько точно понимаем, где находятся и как устроены те ее детали, на которые должно воздействовать это лекарство. И конечно же успех зависит от умения химиков создать лекарства, которые попадут точно в заданную цель.
- Есть ли уже какие-либо практические успехи у такого подхода?
- Есть, и немалые. Так, скажем, все новейшие лекарственные средства, которые в той или иной мере противостоят СПИДу, созданы именно на основе точного знания архитектуры вовлеченных в болезнь молекул. Есть обнадеживающие результаты и у создателей препаратов, замедляющих развитие болезни Альцгеймера, а также препаратов, направленных против ряда широко распространенных болезней, в частности гриппа и артритов. В последнем случае успехи связаны с детальной расшифровкой пространственной структуры уже знакомой нам молекулы белка простагландинсинтетазы, и об этом стоит рассказать подробнее.
Начнем с того, что в каждой из двух симметричных частей этой молекулы есть активный центр - группа атомов, которая на рисунке выглядит небольшим желтым пятном. Именно активный центр играет главную роль в синтезе простагландина, и если мы хотим остановить или замедлить этот процесс, то активный центр нужно заблокировать, закрыть. Аспирин как раз и блокирует подход к активным центрам. Тем самым он, как уже говорилось, в зависимости от дозировки и ряда других факторов, останавливает или уменьшает синтез простаглан дина, и, следовательно, не выполняется (или выполняется не в полной мере) основная работа простагландина - перенос определенной информации в те или иные системы организма. Не получая сигналов к действию, эти системы не осуществляют своих биохимических функций, и в этом, как правило, состоит терапевтический эффект. Так, без простагландина не передается сигнал боли, и именно с этим связано обезболивающее действие аспирина. Из-за отсутствия простагландина не передается сигнал, вызывающий ответную температурную или воспалительную реакцию, поэтому аспирин действует как жаропонижающее или как противовоспалительное средство. Без соответствующей команды (нет ее переносчика - простагландина) снижается активность тромбоцитов, ответственных за свертывание крови. Поэтому под действием аспирина кровь как бы разжижается, снижается риск появления тромбов, опасность инсультов и инфарктов.
Напомним: все это результат блокирования аспирином активных центров простагландинсинтетазы, что приводит к приостановке или снижению производства сигнальной молекулы - простагландина.
Какие-то из названных эффектов стали понятны только после того, как была выяснена детальная пространственная структура фермента, на который нацелен аспирин. Это позволило отработать и узаконить некоторые его применения, оптимизировать их. Но главный результат понимания архитектуры белка конечно же в том, что были созданы новые и уже весьма широко применяемые аспириноподобные лекарства, например ибупрофен и флурбипрофен, а также препараты, которые как раз и называют супераспиринами, - целекоксиб и рофекоксиб. Все эти лекарства в буквальном смысле сконструированы с расчетом на определенное взаимодействие с точно известной архитектурой сложной белковой молекулы. Именно благодаря такой точности удалось получить ряд новых и очень важных лечебных эффектов.
В супераспиринах удалось сохранить терапевтическое действие аспирина, значительно снизив его известную агрессивность по отношению к желудку. В основном из-за этой агрессивности приходится резко ограничивать дозы препарата , что снижает лечебный эффект. Но даже несмотря на подобное ограничение у больных, принимающих аспирин и близкие к нему препараты, врачам случается наблюдать такие неприятные последствия, как гастриты, обострение язвенной болезни желудка и даже ее возникновение. В свое время было выявлено, что в США примерно 100 тысяч человек в год сталкиваются с этими неприятностями.
Супераспирины практически не дают названных побочных эффектов, и вот почему. Не вдаваясь в подробности, отметим, что аспирин с одинаковой примерно эффективностью действует на две разновидности простагландинсинтетазы. Одна из этих разновидностей называется циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1), а другая - ЦОГ-2. Различия в архитектуре у них незначительные, а вот действуют эти ферменты по-разному: ЦОГ-1 участвует в сборке простагландинов, необходимых для нормальной работы желудка, а ЦОГ-2 помогает собирать простагландины, которые переносят сигналы о боли и воспалении. Зная незначительное отличие в архитектуре молекул этих ферментов, химики сумели создать препараты, которые блокируют ЦОГ-2 и не трогают ЦОГ-1, то есть в итоге снимают боль и воспаление, не причиняя вреда желудку. Это как раз и есть супераспирины, которые уже нашли применение в медицинской практике, особенно при лечении артритов. Однако еще не известно, окажутся ли супераспирины столь же эффективными для предупреждения инфарктов и инсультов, как старый добрый аспирин.
Можно привести еще немало примеров, показывающих, какие интересные возможности для практической медицины уже открыло знание архитектуры белковых молекул, играющих ключевую роль в процессах жизнедеятельности, в возникновении болезней и в их подавлении. Но нужно прямо сказать, что главные результаты впереди. Пространственную структуру подавляющего количества белков еще предстоит расшифровать, выяснив возможности активного взаимодействия с ними. На этом направлении сегодня работают очень мощные силы химиков, биохимиков, фармакологов, математиков, и к уже полученным обнадеживающим результатам в ближайшее время, бесспорно, добавятся новые, дающие медицине эффективные средства борьбы с болезнями.
ЗАМЕТКИ НА ПОЛЯХТипичные размеры нашего, человеческого, мира - метры и сантиметры. Этими единицами длины можно оценить окружающие нас предметы, здания и машины, растения, животных, части самого нашего тела. Однако в совсем иных масштабах происходят главные для нас процессы, те, что лежат в основе неразгаданного пока чуда по имени "жизнь". Здесь уже взаимодействуют объекты и работают созданные природой сложнейшие машины размером в миллионные доли сантиметра, и просто не хватает воображения, чтобы представить себе, что именно и как происходит в этом мире атомов и молекул. А ведь именно в этом невидимом мире протекают процессы, которые поддерживают здоровье, из которых появляются болезни и в которых нужно искать возможности врачевания.
Главный продукт, который добывает наука, - это всего лишь понимание. Но именно из него потом появляются высокие урожаи, эффективные технологии, замечательные лекарства, житейский комфорт и иные материальные блага. Для того чтобы успешно что-то делать, нужно прежде всего понимать, что делаешь.
