В современном мире люди позже вступают в брак и рожают детей. Неудивительно, что подобную тенденцию не обошли вниманием исследователи, которые стали активно изучать её демографические и медицинские следствия. Однако большинство подобных работ сфокусировано на значении возраста матери для здоровья потомков, тогда как влияние позднего отцовства обсуждается меньше. Хотя известно, что беременности от возрастных отцов чаще заканчиваются выкидышами, чем от молодых.
Мужская фертильность, то есть способность зачать ребёнка, снижается с возрастом. Но в отличие от женщин мужчины имеют шансы на естественное зачатие до самой старости. Сперматозоиды образуются при делении половых клеток-предшественников (сперматогоний) в течение всей жизни. Во время деления клетка удваивает ДНК, а, как известно, копирование ДНК иногда происходит с ошибками — так появляются мутации. Большое количество новых делений — около 23 в год, то есть каждые 16 дней — сопровождается риском появления новых мутаций при делении сперматогоний. Поскольку с возрастом клетки-предшественники сперматозоидов проходят всё больше делений, всё больше накапливается и ошибок в их ДНК.
Однако причиной изменений в геноме половых клеток могут быть не только мутации, но и эпигенетические модификации, которые способны изменять активность генов и даже включать и выключать их. Предполагается, что благодаря эпигенетическим изменениям в половых клетках родители могут передать потомству не только программу развития организма, заложенную в генах, но и информацию об окружающей среде, в которой детям предстоит расти и развиваться.
Международная группа учёных, в которую вошли сотрудники НИИ физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ, Школы общественного здоровья и медицинских наук Массачусетского университета в Амхерсте (США) и Центра молекулярной медицины и генетики медицинского факультета государственного университета Уэйна (США), проанализировали и обобщили литературные данные об эпигенетических метках в сперматозоидах млекопитающих, связанных с возрастом и с последующими событиями у потомков. В результате выяснилось, что с возрастом в сперматозоидах млекопитающих накапливаются генетические и эпигенетические изменения, которые могут повлиять на здоровье потомков. Одна из наиболее часто встречающихся эпигенетических модификаций — метилирование цитозина: присоединение небольшой метильной группы, состоящей из одного атома углерода и трёх атомов водорода, к азотистому основанию цитозину. В различных исследованиях было обнаружено, что в генах, связанных с ранним развитием плода и психоневрологическими нарушениями, метилирование с возрастом изменяется. Причём у половых клеток есть участки генома как с повышением, так и с понижением доли метилирования. Несколько научных коллективов смогли сконструировать достаточно точные эпигенетические часы сперматозоидов (наилучшие из них — с погрешностью в полтора года). При этом было продемонстрировано, что состояние метилирования определённых цитозинов в сперматозоидах линейно зависит от возраста. Более того, увеличение эпигенетического возраста сперматозоидов уменьшает вероятность беременности у здоровых семейных пар.
Появились исследования, из которых следует, что эпигенетические изменения, наблюдаемые в геноме сперматозоидов у пожилых отцов, могут впоследствии проявляться и у потомков.
Зачастую иметь детей возрастным парам позволяют вспомогательные репродуктивные технологии, такие как ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение) и ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида). Поэтому авторы обзора задались вопросом, не влияют ли эти технологии на эпигенетические изменения у плода. Ответ на свой вопрос они нашли в одной недавней статье сотрудников Пекинского университета. Исследования китайских учёных показали, что при искусственном введении специально выбранного сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ) эпигеном плода претерпевал более сильные изменения, чем при стандартном ЭКО, при котором сперматозоиды конкурируют между собой за оплодотворение яйцеклетки.
В числе итогов работы международной группы исследователей стало построение эпигенетических часов сперматозоидов человека, по которым можно определять биологический возраст мужчины и использовать в качестве индикатора при воздействиях, связанных с лечением бесплодия. Но значение этого исследования шире. Традиционно считалось, что накопление эпигенетических изменений в сперматозоидах с возрастом — случайный процесс, наподобие мутаций. Однако выполненный обзор и экспериментальные данные говорят о том, что эти изменения не случайны. Возрастные изменения метилирования ДНК и активность малых некодирующих РНК (ещё один инструмент эпигенетической регуляции) часто бывают сосредоточены на одних и тех же генах. И эти гены затрагивают важнейшие механизмы развития. Биологическая роль таких изменений пока непонятна, но похоже, что млекопитающие запрограммированы на передачу следующему поколению различной информации в разном возрасте. Если удастся выяснить, как формируется эпигеном сперматозоидов и как он определяет здоровье потомства, станет возможным влиять на здоровье ребёнка ещё до его зачатия.
Результаты обзорного исследования опубликованы в журнале «Human Reproduction Update».
По информации пресс-службы МГУ им. М. В. Ломоносова.
