Новейшие исследования и открытия в области вирусологии и иммунологии рака так или иначе связаны с именем выдающегося советского ученого, одного из основателей этих научных направлений, Льва Александровича Зильбера (1894 - 1966 гг.). Почти все, кто определяет сегодня развитие этой области науки, испытали на себе влияние его идей, его личности.
Эта статья и публикации на последующих страницах рассказывают о многогранной деятельности талантливого ученого и обаятельного человека.
Пути поиска в науке не распределены равномерно по ее фронту. На этой громадной поверхности, отделяющей известное от неизвестного, возникают мощные водовороты научных направлений, как бы «всасывающие» в себя и отдельных ученых и целые коллективы. Таким водоворотом, захватившим сейчас добрую половину экспериментальной и уже не только экспериментальной, онкологии, является вирусология и иммунология рака.
Мне пришлось работать с Львом Александровичем Зильбером именно в те годы, когда создавалось новое научное направление. Я имел возможность, и «изнутри» и немного со стороны (так, как не был вирусологом) видеть, как все это происходило.
До удивительного медленно складывалось это направление и до удивительного мало до поры до времени влияло оно на современников. В начале столетия была высказана простая мысль, что вирусы могут быть причиной рака, так, как при некоторых заболеваниях наблюдается не гибель клеток, а стимуляция их размножения (Боррель, 1903 год; Мечников, 1909 год). Затем в 1908 и 1911 годах открытие первых опухолеродных вирусов - лейкоза и саркомы кур (Эллерманн, Банг, Раус). Затем долгие годы затишья в этой области или неудачных попыток найти новые опухолеродные вирусы и только через двадцать с лишним лет - открытие вируса кроличьей папилломы (Шоуп, 1933), и рака молочных желез мышей (Биттнер, 1936). И снова пятнадцатилетний перерыв. Такой ход событий, происходивший на фоне непрерывных открытий в области химического канцерогенеза, для большинства исследователей с очевидностью свидетельствовал, что опухоли могут возникать от разных причин облучения, химических веществ, а очень немногие и от вирусов. И лишь только некоторые ученые были убеждены, что главная и универсальная причина рака - вирусы. Среди них - основатели современной вирусологии рака Л. А. Зильбер и американский исследователь Людвиг Гросс.
Гросс всегда стоял на классических вирусологических позициях в онкологии. Он исходил, по-видимому, из того, что существует большая группа опухолеродных вирусов, еще очень мало известных, которые необходимо открыть. Его основной вклад в онкологию - открытие в 1951 году вируса мышиного лейкоза и доказательство его вертикальной передачи от родителей потомству.
Вирус Гросса оказался лишь одним из представителей обширного семейства вирусов, вызывающих лейкозы и саркомы у мышей, крыс, кошек, собак, хомяков и обезьян. Вертикальный путь передачи, как было впоследствии доказано, - основной путь циркуляции в природе большинства опухолеродных вирусов, таких, как вирусы саркомо-лейкозной группы и рака молочных желез. Успех Гросса был обусловлен простым методическим приемом для выявления опухолеродного вируса он проводил эксперименты не на взрослых животных, а на новорожденных. Этот прием стал универсальным и позволил выделить новые группы опухолеродных вирусов. Гросс несколько модифицировал обычные вирусологические методы исследования и простыми средствами добился громадного успеха. Он не вышел за пределы обычной вирусологии, у него просто в этом не было необходимости.
Иным путем шел Л. А. Зильбер. Он был убежден, как уже говорилось, что вирус - универсальная причина рака, и, что неудачи выделения вируса из большинства опухолей - результат технической порешности. В течение нескольких лет ученый совершенствовал эти методы, временами добиваясь некоторого успеха. Но постепенно Л. А. Зильбер приходил к убеждению, что взаимоотношения опухолеродного вируса с клеткой принципиально иные, чем при обычной вирусной инфекции. Вначале Зильбер высказал предположение, что вирус нужен лишь на самой ранней стадии возникновения опухоли. Опухолеродный вирус вызывает наследственное превращение нормальной клетки в злокачественную, а затем опухоль развивается и без него. Вирус может остаться в опухолевой клетке, а может и исчезнуть. Краткой формулой этой гипотезы было «Мавр сделал свое дело - мавр может уйти». Гипотеза объясняла, почему в большинстве сформировавшихся опухолей вирус не обнаруживался, она предсказывала, что вирус следует искать в самом начале процесса, у истоков опухолевой трансформации. Впоследствии это предсказание было блестяще подтверждено для ряда опухолевых вирусов. Развивая эту идею, Л. А. Зильбер к началу шестидесятых годов формулирует вирусогенетическую гипотезу происхождения рака. Согласно этой гипотезе, при превращении вирусом нормальной клетки в опухолевую генетический аппарат вируса, его нуклеиновая кислота, объединяется с генетическим аппаратом клетки – встраивается в хромосому хозяина. Это объединение (интеграция геномов) - критический этап опухолевой трансформации. Оно влечет за собой стойкое наследственное изменение клетки, при котором вирус, вызвавший трансформацию, в полной, инфекционной форме, как правило, не образуется. Да он, и не нужен для поддержания процесса - нужен лишь его наследственный аппарат (геном), который уже в самом начале процесса интегрировал с геномом клетки. Это было завершение первоначальной мысли о принципиально новых отношениях вирус - клетка в случае инфекционного и опухолевого процесса. Это была новая в вирусологии идея - о существовании особой группы «интегративных» инфекций, это была теория новой вирусологии рака (и не только рака, как выяснилось впоследствии).
В начале шестидесятых годов вирусология рака сделала значительный шаг вперед, как в эксперименте, так и в теории. Исследователи открывали все новые и новые вирусы, разрабатывали системы, где отношения вирус - клетка были доступны прямому экспериментальному анализу. Так, американские ученые Рубин, Вогт, Дальбекко установили, что опухолевую трансформацию можно получить в культуре клеток, находящихся в пробирке, то есть вне организма. Хлынул поток работ по анализу этого процесса.
Исследования в лаборатории Дальбекко и в лаборатории Зильбера принесли первые подтверждения вирусогенетической теории вирус трансформировал клетки в культуре, после чего исчезал. Но надо было еще доказать, что его наследственный аппарат (геном) остается в клетке. Через год было доказано и это. Вирус исчезал, но опухолевая клетка продолжала синтезировать белки (антигены), информация для которых содержалась в вирусе. Значит, геном вируса оставался в клетке и не только оставался, но, и функционировал в ней! Прошло немного лет и для одной группы опухолевых вирусов была прямыми опытами блестяще доказана справедливость всех положений вирусогенетической теории Зильбера. К сожалению, сам Л. А. Зильбер умер накануне полного торжества своей теории.
Самым уязвимым местом теории, вернее, ее универсальности, была трудность применения ее к РНКсодержащим опухолеродным вирусам. Если интеграция геномов вируса и клетки для ДНКсодержащих вирусов не вызывала принципиальных возражений, так, как оба генома были представлены ДНК, то интеграция ДНК, и РНК в единую молекулу и их совместное функционирование представлялись невозможными. Для того, чтобы объяснить, как РНКсодержащие вирусы объединяются с наследственным аппаратом, необходимо было допустить образование вначале ДНК-овых копий РНК вируса с последующим встраиванием этих копий в хромосому хозяина. А это требовало, в свою очередь, допущения принципиально нового пути передачи информации с РНК на ДНК, что никогда ранее отмечено не было и представлялось маловероятным. Тем не менее все этапы этого процесса были обнаружены и доказаны уже к 1970 году, что и явилось кардинальным открытием в вирусологии и молекулярной биологии последних лет. Основная заслуга в этом американского вирусолога Г. Тенина. («Наука и жизнь» писала об этом открытии. См. статью Л. Киселева «Старые теории - новые открытия» № 12, 1970 год).
Эти работы были сделаны уже после смерти Л. А. Зильбера. Но мне хотелось бы подчеркнуть здесь, что не только теоретические представления, но, и экспериментальные работы Л. А. Зильбера внесли существенный вклад в проблему интеграции РНКсодержащих вирусов.
Еще в 1957 году Л. А. Зильбером, И. Н. Крюковой и одновременно Г. Я. Свет-Молдавским и А. С. Скориковой было установлено, что вирус куриной саркомы может вызывать опухоли не только у кур, но, и у млекопитающих. Эти данные подтвердились и вскоре с помощью куриного вируса были получены в эксперименте опухоли у крыс, мышей, хомячков и даже обезьяны. Но самое интересное, что опухоли млекопитающих, вызванные куриным РНКсодержащим вирусом, не выделяли вирус, но продолжали синтезировать один из белков (антигенов) вируса. Это было прямым указанием на то, что и в этой системе происходит интеграция геномов вируса и клетки! Вскоре из опухолей хомячков и крыс, вызванных куриным вирусом, удалось выделить полный инфекционный вирус, что явилось окончательным доказательством сохранения и воспроизведения вирусного генома в этих опухолях.
Сейчас вирусогенетическая теория полностью подтверждена для всех групп опухолеродных вирусов. Она является научной основой вирусологии рака.
Одновременно вирусогенетическая теория вышла на новый уровень, стала еще более общей в связи с открытием так называемых эндогенных вирусов, близких к опухолеродным, геном которых находится в геноме нормальных клеток. (Но об этом, пожалуй, следует рассказать особо).
На протяжении всех лет работы в онкологии Л. А. Зильбер стремился выделить опухолеродный вирус человека с тем, чтобы достижения иммунологии рака стали достоянием клиницистов.
Его ученики и последователи, продолжившие начатые вместе с ним работы, продвинулись в этом отношении. «Наука и жизнь» писала уже о попытках выделения вируса лейкоза человека на обезьянах (см. статью В. Азерникова «Продолжение следует» № 1, 1968 год); о вирусах, выделяемых из культур ткани человека (см. статью Т. Кутузовой «По следам неизвестного вируса» № 2, 1973 год); об иммунодиагностике рака (см. статью Г. Абелева «Еще один шаг к разгадке тайны рака» № 11, 1971 год). Все эти исследования ведут начало от работ и идей Л. А. Зильбера.
Л. А. Зильбер - один из создателей иммунологии рака. Это направление утверждает, что в опухолевой клетке имеются белки, отсутствующие в нормальных клетках и в силу этого способные вызывать иммунологическую реакцию организма на развивающуюся в нем опухоль. Такие специфические для опухоли белки, распознаваемые иммунологической системой хозяина, получили название специфических опухолевых антигенов.
Поиски этих специфических белков велись с начала столетия, но не увенчались успехом, скорее наоборот - ученые пришли к заключению, что в опухоли нет антигенов, отличающих ее от нормальных тканей. Подобное убеждение сложилось к концу 40-х годов, то есть, как раз к тому времени, когда Л. А. Зильбер начал работать в онкологии. Для Зильбера, полностью стоявшего на позиции вирусолога, существование специфических опухолевых антигенов было первым, прямым и необходимым следствием вирусной теории происхождения опухолей. К поискам этих антигенов он обратился именно для того, чтобы доказать вирусную теорию рака. В 1948 - 1949 годах он разработал для этих целей так называемую реакцию анафилаксии с десенсибилизацией, с помощью которой дал первые доказательства существования специфических опухолевых антигенов. В течение всех последующих лет вирусологическое и иммунологическое изучение опухолей всегда объединяется в исследованиях Л. А. Зильбера и его сотрудников, составляя единое направление. Оба подхода неразделимы и в сегодняшней вирусологии рака.
Из сказанного очевидно, какие большие надежды возлагают онкологи на иммунологию рака; с этим направлением связаны также возможности специфической иммунодиагностики и иммунотерапии рака, вакцинации против вируса - возбудителя опухоли или против опухолевых метастазов. И многое уже в значительной мере реализовано на экспериментальных моделях. Широко ведутся такого рода исследования и в клинике.
