Как остановить болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера страшна не столько белковыми отложениями в мозге, сколько небольшими молекулярными комплексами, которые как раз и отравляют нейроны. Если предотвратить появление таких комплексов, то можно остановить и саму болезнь.

Болезнь Альцгеймера относится, увы, к неизлечимым нейродегенеративным заболеваниям, которые обусловлены любопытной, но весьма неприятной способностью некоторых белков приобретать патогенную пространственную конформацию. Пространственная конформация – это то, как свёрнута аминокислотная цепь белковой молекулы. От трёхмерной укладки белка зависят его свойства и функции, взаимодействия с другими белковыми (и не только) молекулами.

При нейродегенеративных болезнях белки в нейронах приобретают такую конформацию, из-за которой они слипаются друг с другом и образуют нерастворимые комплексы, разрастающиеся потом в бляшки, фибриллы и т. д. Довольно долго думали, что клетки гибнут именно из-за накапливающихся белковых отложений. Однако потом оказалось, что, во всяком случае, при синдроме Альцгеймера, молекулярные события развиваются в две стадии. Слипаясь, патогенный белок бета-амилоид образует нитевидные комплексы – фибриллы. Но вокруг всё равно остаётся много амилоидных молекул, ещё не успевших провзаимодействовать друг с другом. И вот для них получившаяся нить служит платформой для сборки: свободные молекулы взаимодействуют с ней, меняют конформацию на патогенную, и формируют небольшие олигомерные комплексы-кластеры, которые могут существовать в плавающем, растворимом состоянии. Согласно последним данным, именно такие небольшие кластеры обладают высокой токсичностью, и именно они – а не выпавшие в осадок нити и бляшки – как раз и вредят нейронам.

Плавающие олигомеры в конце концов дают начало новым нерастворимым фибриллам, на которых снова начинается стадия олигомерных кластеров, получившая название стадии вторичной нуклеации. Очевидно, что с каждой новой нитью количество токсичных кластеров будет расти во много, много раз – этот цикл можно уподобить цепной реакции. И если раньше искали лекарства, которые предотвращали бы появление пресловутых фибрилл и бляшек, то теперь всё чаще говорят о том, что нужно найти средство, подавляющее вторую стадию – так мы скорее сможем воспрепятствовать гибели нейронов и задержать развитие болезни.

И здесь крупного успеха удалось добиться международной группе исследователей из Кембриджского университета, Каролинского института, университетов Лунда и Уппсалы. В статье в Nature Structural & Molecular Biology Сэмюэл Коэн (Samuel Cohen) и его коллеги описывают действие человеческого шаперона Brichos. Шаперонами называют белки, которые помогают другим белкам в буквальном смысле «держать форму»: если какой-то белок вдруг приобрёл неправильную, нефункциональную, вредную пространственную конформацию, то шаперон поможет её исправить, а заодно и предотвратит агрегацию белковых молекул в бесполезные комки.

Но в данном случае шаперон Brichos действует иначе. Он садится на готовую альцгеймерическую фибриллу как раз в тех местах, где происходит инициация новых кластеров из свободно плавающих молекул бета-амилоида. В результате цикл цепной реакции размыкается – каждая патогенная молекула вынуждена формировать токсичный кластер без помощи уже готовой фибриллы, а в этом случае процесс идёт намного, намного медленнее.

Шаперонный белок протестировали на мышах, у которых в мозгах был запущен альцгеймероподобный процесс. Оказалось, что, хотя новые фибриллы и появлялись, нейроны оставались устойчивыми и не гибли, как если бы токсичный эффект от болезни исчезал. Очевидно, всё происходило так, как и планировалось: из-за белка-ингибитора сильно падала концентрация олигомерных ядовитых комплексов.

Теперь осталось только понять, как использовать шаперон Brichos в практических целях – раз уж он уже есть у человека, нельзя ли как-то стимулировать его активность при нейродегенеративных процессах? Однако главный результат работы, по словам её авторов, даже не в том, что им удалось показать полезное действие этого белка, а в том, что они разработали метод, который позволит целенаправленно искать молекулы с такими же свойствами. Исследователи смогли построить модель, описывающую молекулярные процессы в обоих случаях: и тогда, когда болезнь развивается как обычно, и тогда, когда стадия вторичной нуклеации отключена. Так что в дальнейшем новые вещества можно оценивать по тому, как они вписываются в созданную модель, переключают ли болезнь из опасного состояния в безопасное.