Как растворить лекарство с помощью ионной жидкости?
Химики из Института органической химии им. Н.Д.Зелинского предложили новую модель для создания лекарств двойного действия и проверили ее на практике.
Почему две, казалось бы, одинаковые таблетки могут отличаться по своему действию? В чем причина, если в них одно и то же действующее вещество, один и тот же состав, одна и та же упаковка, дата выпуска – а эффект от приема разный? Впервые на отличие свойств двух одинаковых по химическому составу веществ обратил внимание немецкий химик Мартин Генрих Клапрот. В 1798 году он во время прогулки подобрал два кусочка совершенно разных на вид минералов – кальцита и арагонита. Проанализировав в лаборатории состав минералов, он определил, что они оба состоят только из карбоната кальция. Клапрот подготовил небольшую заметку, в которой написал об идентичности химического состава этих минералов, однако научная общественность того времени не приняла этой работы, посчитав что невозможно для одного и то же вещества существовать в нескольких разных формах.
Сейчас явление полиморфизма, или способности вещества существовать в различных кристаллических структурах, обнаружено у огромного числа соединений. К примеру, полиморфизм выявлен у более чем 70 % лекарственных веществ и оказался чрезвычайно важным фактором, определяющим их лечебный эффект. Именно полиморфизм лекарственных средств во многом определяет их биологическую активность, попросту говоря, будет таблетка «лечить» или нет.
Сложность проблеме придает еще и тот факт, что наиболее активная форма лекарства не всегда самая устойчивая, а это значит, что со временем или при нарушении условий хранения вещество может перейти в другую полиморфную модификацию и потерять часть своих полезных свойств. Что можно сделать в этой ситуации? Один из вариантов – использовать растворы. В воде отсутствует проблема полиморфизма и вещество всегда находится в одной и той же форме. Однако и тут не все так просто, поскольку далеко не все вещества хорошо растворяются в воде.
Как правило, хорошо растворяются вещества ионной природы, например, соли. В кристалле обычной поваренной соли находятся положительно заряженные ионы натрия и отрицательно заряженные ионы хлора. Они расположены строго определенным образом друг относительно друга, в так называемой кристаллической решетке. Когда кристаллик соли попадает в воду, то молекулы воды разрушают эту решетку и ионы натрия и хлора переходят в раствор – вещество растворяется. Если же в структуре вещества отсутствуют ионы, то молекулам воды становится намного труднее «разобрать» его кристалл. Именно с этой проблемой сталкиваются фармацевты, когда им нужно перевести лекарственное средство в растворимую форму.
Группа исследователей во главе с член-корреспондентом РАН В.П.Ананиковым нашла новый способ растворения труднорастворимых лекарственные средств. Для этих целей химики использовали особые вещества – ионные жидкости, которые оказались отличными «посредниками» превращения органических молекул в солевые структуры. Как это работает и что такое ионная жидкость?
Начнем с последнего. Ионная жидкость, как это логично следует из названия, состоит из ионов. Например, если вы возьмете ту же поваренную соль и нагреете ее до 800оС, то получите самую настоящую ионную жидкость, в которой будут только ионы натрия и хлора. Однако ни у кого не возникнет идеи использовать расплавленный хлорид натрия для растворения лекарств. Поэтому под термином ионные жидкости обычно подразумевают соли, у которых температура плавления меньше 100оС. К примеру, в 1914 году химик Пауль Вальден синтезировал нитрат этиламмония [EtNH3]+ [NO3]− – первую ионную жидкость с температурой плавления ниже комнатной. После этого ионные жидкости были на время забыты, а вновь интерес к ним возник уже в конце XX века, когда открылись новые возможности к применению этих интересных веществ, в том числе для аккумуляторных батарей и в качестве среды для катализа.
Химикам из группы Валентина Ананикова удалось «подружить» ионную жидкость и простые молекулы органических веществ, обладающих лечебным действием. Это позволило не только повысить растворимость лекарств в воде, но и сохранить их биологическую активность. Для этого исследователи предложили простую концепцию, по которой можно, как из кубиков, строить лекарство. Концепцию назвали API-IL (от слов: active pharmaceutical ingredient, ionic liquid) и вот как она работает.
Предположим, у нас есть плохорастворимая в воде биологически активная молекула, и ее необходимо перевести в раствор. Для этого ее можно присоединить к одному из ионов, из которых состоит ионная жидкость, с помощью ковалентной химической связи. В таком случае биологически активная молекула становится частью более сложной молекулы, но при этом может сохранить свою активность и улучшить растворимость. Другим способом будет превратить активную молекулу в ион и уже его внедрить в состав ионной жидкости как один из компонентов. А третий вариант – это комбинация первых двух, когда нужные нам биологически активные молекулы вводятся двумя разными способами в ионную жидкость, при этом получается средство двойного назначения.
Какие же преимущества такого подхода? Во-первых, меняя структуры молекул, присоединенных к «ионному ядру» жидкости, можно добиться разной способности комплекса проникать через клеточные мембраны и другие биологические барьеры. Изменяя же строение самого «ядра», можно изменять прочность ионной связи и подстраивать ее под каждый конкретный фармацевтический ингредиент. Есть и еще одна возможность настройки – изменение расстояния между «ионным ядром» и биологически активной молекулой. Их связывает фрагмент, который называется «линкер». Однако кроме того, что он ковалентно связывает активную молекулу с «ядром», он еще может выступать в роли сайта ферментативного расщепления, другими словами – быть в роли «посадочной полосы» для фермента, который будет расщеплять наше лекарство. Такие богатые возможности по индивидуальной настройке ионной жидкости для каждого лекарства могут повысить эффективность уже известных лекарственных средств и стать платформой для разработки новых препаратов широкого спектра действия.
Исследователи не только предложили концепцию, но и проверили ее работоспособность на практике. Для этих целей была выбрана салициловая кислота – препарат с противовоспалительным действием (производное салициловой кислоты – всем известный аспирин). Оказалось, что введенная в состав ионной жидкости салициловая кислота сохранила свою биологическую активность и показала более высокую растворимость в воде по сравнению с обычной салициловой кислотой.
Так что предложенная концепция оказалась вполне работоспособной, а доступность и разнообразие возможных комбинаций молекул делают ее универсальным инструментов для «сборки» новых лекарств, в том числе для комплексного лечения.
Исследование опубликовано в журнале ACS Medicinal Chemistry Letters (DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5b00258)
По материалам AnanikovLab
