Почему искусственные стволовые клетки отличаются от натуральных

Если сравнивать эмбриональные стволовые клетки и их искусственные аналоги, полученные из одного и того же источника, то окажется, что отличия между ними не так уж велики.

Эмбриональные стволовые клетки обладают двумя замечательными свойствами: во-первых, они бессмертны и могут делиться бесконечно долго, во-вторых, их потомки могут превратиться в любую специализированную клетку, будь то один из нейронов мозга, гепатоцит печени или клетка кишечного эпителия – нужно только задать требуемую молекулярно-генетическую программу.

Однако вот так просто использовать клеточный материал человеческих эмбрионов в медицинских или сугубо научных целях невозможно – по этическим причинам. Поэтому биологам пришлось создать альтернативу: в 2006 году Синъя Яманака впервые получил так называемые индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC, или iPS), изменив активность лишь четырёх генов; за это открытие всего через шесть лет Яманака получил Нобелевскую премию.

Суть метода iPSC в том, что обычные зрелые клетки – например, клетки кожи – обращают в эмбриональное состояние: они начинают всё время делиться и теряют свои характерные особенности, необходимые для выполнения специальной функции. Теперь, с помощью разного сорта белковых коктейлей, их можно направить по нужному пути развития, так что из клеток кожи могут получиться, например, нейроны.

Но можно ли индуцированные стволовые клетки считать точно такими же, как и обычные стволовые клетки эмбриона?
Довольно быстро обнаружилось, что между теми и другими есть молекулярно-генетические отличия – некоторые гены, молчащие в одних клетках, работали в других. Можно предположить, что отличия связаны с «неестественным» получением индуцированных стволовых клеток. Однако, по мнению Конрада Хохедлингера (Konrad Hochedlinger) и его коллег из Гарварда и Университета Джонса Хопкинса, те и другие больше похожи друг на друга, чем может показаться.

В ходе эксперимента двум линиям человеческих эмбриональных стволовых клеток позволили пройти дифференцировку, а потом вернули их обратно с помощь метода получения iPSC. Затем у всех них сравнили активность генов, и оказалось, что индуцированные стволовые клетки по генетической активности более похожи на родительские клетки, нежели друг на друга.

Различия в активности означают, в частности, что в ДНК разных клеток существуют разные эпигенетические регуляторы и по-разному работают транскрипционные факторы (белки, активирующие или подавляющие синтез мРНК на генах). В статье в Nature Biotechnology исследователи пишут, что существенная доля подобных различий может быть обусловлена именно разным происхождением. Например, если мы сравниваем эмбриональные клетки, полученные от женского эмбриона, с индуцированными стволовыми клетками, полученными от мужчины, то молекулярно-генетическая разница между теми и другими может иметь место не потому, что одни – натуральные, а другие – искусственные, а потому, что гены в мужском и женском организме в принципе работают по-разному.

Однако какие-то отличия всё же есть: например, 49 генов у iPSC работали иначе, чем у эмбриональных клеток (всего у человека, напомним, насчитывают 20–25 тыс. активных генов). Два из этих 49 отвечали за глюкозный обмен, один – за поглощение глюкозы, другой – за её расщепление. Однако, хотя оба глюкозных гена у iPSC работали слабее, по потреблению и перевариванию глюкозы индуцированные клетки не отличались от эмбриональных. Наконец, ни те, ни другие не обнаружили существенных различий в главном – в способности превращаться в клетки других типов: они оказались равно хороши в производстве разных типов нейронов, и также одинаково хорошо превращаются в клетки трёх зародышевых листков (из которых потом образуются все органы и ткани). Функционально ни у эмбриональных не было преимущества перед индуцированными стволовыми клетками, ни у индуцированных перед эмбриональными – если, повторим, те и другие происходили из одного источника и были генетически идентичны.

Правда, здесь есть одно серьёзное «но»: индуцированные стволовые клетки были получены из потомков эмбриональных клеток, которые начали дифференцироваться в лаборатории; донором для iPSC здесь был вовсе не взрослый пациент. Возможно, в данном случае у клеток, которых подвергли обращению в эмбриональное состояние, оставалась некая ещё не исчезнувшая молекулярная память о том, как они сами совсем недавно ещё были эмбриональными.

С другой стороны, когда для такой процедуры берут клетки у взрослого донора, то ведь в них могут оставаться следы «жизненного опыта», и оттого они могут дополнительно отличаться от тех эмбриональных клеток, из которых когда-то получился весь этот человек целиком. Впрочем, сами авторы работы не утверждают, что разное генетическое происхождение описывает все возможные различия между теми и другими, однако в некоторой части проблема несоответствия в генетической активности между типами клеток является определённо надуманной.

По материалам Science.