Нобелевская премия по медицине и физиологии – от присуждения до награждения
Нобелевскую премию по медицине в этом году дали за открытие лекарств против паразитических червей и возбудителя малярии, однако окончательная победа над ними от нас пока ещё далека.
Между объявлением лауреатов Нобелевской премии и собственно церемонией награждения 10 декабря времени проходит не так много, чуть больше двух месяцев. Но наука не останавливается ни на мгновение – мы уже успели рассказать о некоторых результатах, опубликованных за это время по теме «химической нобелевки». По медицине же премию присудили, как мы помним, за открытие лекарств против малярии и паразитических червей. Узнали ли мы с начала октября что-то новое о малярии и гельминтах? Безусловно.
Вот, к примеру, сотрудники Исследовательского центра инфекционных болезней сообщили в своей статье в Science, что им удалось найти рецептор на печёночных клетках, с помощью которого малярийный паразит в них проникает. У малярийного плазмодия весьма сложный жизненный цикл, на одной из стадий которого он забирается в человеческую печень, для чего ему нужно за что-то ухватиться на поверхности гепатоцита. Таким молекулярным якорем как раз и служит новооткрытый рецептор. Как видим, несмотря на более чем столетнюю историю исследований малярии (кстати, вторая по счёту Нобелевская премия по медицине и физиологии была присуждена в 1902 году Рональду Россу «за работу по малярии, в которой он показал, как возбудитель попадает в организм, и тем самым заложил основу для дальнейших успешных исследований в этой области и разработки методов борьбы с малярией»), в биологии её возбудителя, в его взаимоотношениях с хозяевами всё ещё остаются белые пятна.
Вообще, большая часть работ по малярии посвящена тому, как справиться с ней раз и навсегда. Что понятно: в 2015 году, по данным на сентябрь, по всему миру было зарегистрировано 214 млн случаев заболевания малярией и около 438 тыс. человек умерли. Цифры огромные, но и они могут быть занижены, поскольку нет надёжной информации, особенно о детской смертности. Ситуация становится только хуже – малярийный плазмодий постепенно приспосабливается к лекарствам, которые используют против него, и осваивает новых переносчиков. В недавней статье в Nature Communications говорится, что плазмодии, устойчивые к артемизинину (половину Нобелевской премии дали именно за артемизинин, и уже не одно десятилетие он служит одним из главных антималярийных средств), появились в Африке, и что разносить их могут такие виды комаров-анофелесов, которые до сих пор в этом замечены не были.
И в смысле избавления от напасти тут возможны разные пути. Один из вариантов – лишить самих комаров способности переносить паразитов, что удалось сделать исследователям из Калифорнийского университета в Ирвайне. Они внедрили в комаров Anopheles stephensi ген, не позволяющий малярийным паразитом жить и размножаться в теле насекомого. Здесь важно, чтобы и потомство генетически отредактированных комаров обладало теми же генами, и в статье в PNAS авторы пишут, что 99,5% особей следующего поколения A. stephensi тоже оказались непригодны для плазмодиев. Или же можно просто сделать комаров бесплодными и выпустить их на волю, чтобы они распространили бесплодие среди природной популяции. По такому пути пошли Тони Нолан (Tony Nolan) и его коллеги из Имперского колледжа Лондона: в Nature Biotechnology они описывают, как им удалось отключить у самок A. gambiae три гена, отвечающих за плодовитость. Стоит отметить, что в обеих работах для вмешательства в генную кухню использовали генноинженерный метод, созданный на основе бактериальной противовирусной защиты CRISPR/Cas. CRISPR-технология переживает сейчас настоящий бум, и не так давно мы писали о работе китайских исследователей, которые с её помощью поправили геном самому настоящему человеческому эмбриону.
Другая стратегия состоит в том, чтобы найти вакцину против малярии. Цель всякой вакцины – научить иммунитет распознавать инфекцию по характерным молекулярным особенностям. Авторы работы, опубликованной в Malaria Journal, предлагают использовать здесь фермент, с помощью которого плазмодий проникает в эритроциты человека и в клетки кишечника комара. Сама вакцина представляет собой наночастицы, усаженные фрагментом этого крайне важного для малярийного паразита белка; эксперименты на мышах показали, что у такой вакцины есть хорошие перспективы.
Наконец, помимо борьбы с комарами и попытками создать вакцину, можно искать новые лекарства против самого паразита. Или же подбирать более эффективные схемы терапии старыми средствами. Например, исследователи из Оксфорда обнаружили, что если препараты с артемизинином применять одновременно с менее эффективными препаратами, в которых артемизинина нет, то лечебный эффект окажется более заметным. Очевидно, что тогда паразиту, который, как мы сказали, способен вырабатывать устойчивость к лекарствам, приходится сражаться на два фронта, что ему в результате не слишком удаётся. Впрочем, эффективность любых схем лечения малярии постепенно падает, так что в этом свете весьма своевременной выглядит работа Денниса Кайла (Dennis Kyle) и его коллег из Университета Южной Флориды, которые проанализировали ряд мутантных малярийных возбудителей и обнаружили в их генах несколько потенциальных мишеней для новых антималярийных препаратов. Более того, исследователям удалось даже определить вещества-кандидаты, на основе которых можно будет сделать такие лекарства.
Иногда уже известные препараты вдруг обнаруживают антималярийные свойства, и здесь особенно примечательными выглядят результаты исследователей из Университета штата Колорадо и их французских коллег, которые обнаружили, что препарат ивермектин при регулярном применении снижает заболеваемость малярией. Ивермектин – второе «нобелевское» лекарство, премию за его разработку присудили Сатоси Омуре и Уильяму Кэмпбеллу. Спектр действия его довольно широк, он эффективен против многих видов круглых червей (нематод) и членистоногих паразитов, его можно использовать против вшей, клещей, подкожного и носоглоточного оводов. Но особенно часто про ивермектин вспоминают, когда говорят о болезнях группы филяриозов, таких, как онхоцеркоз, или речная слепота, и вухеририоз с бругиозом, которые известны характерным симптомом под названием «слоновость» (когда какая-то часть тела, на пример нога или грудь, чудовищно увеличивается в размерах из-за застоя лимфы, что влечёт за собой чрезмерное разрастание кожи и подкожной клетчатки).
Эффективность ивермектина в подавлении гельминтозов оказалась столь велика, что по значению для медицины его открытие сравнивают с открытием первого антибиотика – пенициллина. В последнее время появляются данные, что он токсичен и для малярийных комаров тоже, что комар, который напился крови с ивермектином, погибает либо сразу, либо чуть погодя, а малярийный паразит, живущий у насекомого в кишечнике, утрачивает способность размножаться. Впрочем, неизвестно, станет ли это прославленное антигельминтное средство использоваться в борьбе с малярией.
И, раз уж мы так незаметно перешли ко второй половине нынешней Нобелевской премии по медицине, – появились ли за прошедшие два месяца какие-то свежие сведения о человеческих паразитических червях? Вот, например, группа исследователей из Университета Цинхуа предложила оригинальный метод лечения шистосомозов, возникающих из-за плоских червей рода трематод. Шистосомы заражают самые разные органы – мочевой пузырь, матку, предстательную железу, печень, селезёнку, лёгкие, сердце, желудок, кишечник – вызывая в них тяжёлые повреждения. Против шистосом есть лекарства, но, как и многие другие паразиты, они постепенно становятся устойчивы к лекарственной терапии. Однако они чувствительны к повышению температуры, и суть нового метода как раз состоит в том, чтобы с помощью специального микроволнового устройства прогревать на короткое время поверхностные ткани тела до 37-43°С – как уверяют авторы работы, этого достаточно, чтобы убить яйца и личинок-церкарий, которые плавают по кровеносным сосудам. (Хотя с лекарственной терапией, как сказано в статье в Science Bulletin, такой способ, увы, равняться всё-таки не может.)
Много появляется работ, посвящённых взаимодействию паразитических червей с другими инфекциями. И здесь, конечно, логично было бы ожидать, что гельминты будут ухудшать другие заболевания. В случае туберкулёза всё действительно так – эксперименты сотрудников Медицинской школы Вашингтонского университета показали, что некоторые молекулы, появляющиеся в организме хозяина вместе с червями, стимулируют воспалительную реакцию в лёгких, что только ухудшает ситуацию при заражении туберкулёзом.
Однако всё больше появляется свидетельств в пользу того, что паразитические черви, как ни странно, оказывают благоприятное влияние на иммунитет. С эволюционной точки зрения тут, впрочем, всё объяснимо: сами гельминты заинтересованы в благополучии хозяина и одновременно стремятся отвести от себя иммунный удар, в результате присутствие в организме червей – и, добавим, симбиотических бактерий – помогает правильно настроить иммунную систему, чтобы она реагировала только на того, на кого действительно надо реагировать. Иными словами, симбионты помогают ослабить аллергические и аутоиммунные заболевания, и, возможно, тут и кроется причина того, что женщины южноамериканских индейцев, заражённые аскаридами, рожают за свою жизнь больше детей, чем их здоровые соплеменницы (об этом удивительном исследовании биологов и антропологов из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре мы недавно писали). А вот исследователям из Федеральной политехнической школы Лозанны удалось показать, что в присутствии кишечных гельминтов симбиотическая бактериальная микрофлора побуждает иммунные клетки обзавестись рецепторами, обеспечивающими контроль над возможной аллергией – правда, пока такие опыты проделали только на свиньях и мышах.
