Лекарственные антитела тормозят болезнь Альцгеймера
Человеческие антитела против патогенного белка, вызывающего болезнь Альцгеймера, уничтожают опасные белковые отложения в мозге больных.
Болезнь Альцгеймера, как и прочие нейродегенеративные заболевания, начинается из-за того, что в нервных клетках мозга появляется слишком много белковых молекул в неправильной пространственной конформации, которые из-за своей неправильности слипаются вместе и образуют нерастворимые комплексы, вредящие нейрону и, в конце концов, доводящие его до гибели. Патогенным оказывается не всякий белок; в случае болезни Альцгеймера это бета-амилоид и тау-белок, и один из характерных признаков заболевания – так называемые амилоидные бляшки, скопления бета-амилоидных пептидов, которые появляются в мозге больного. Пока ещё не вполне понятно, как именно подобные белки вредят нейронам, однако несомненно, что они действительно вредят.
Очевидно, что лекарства против нейродегенеративных болезней должны, с одной стороны, подавлять появление патогенных белков и их взаимодействие между собой, с другой – уничтожать уже сформировавшиеся отложения, то есть те самые пресловутые бляшки. Многие здесь делают ставку на иммунотерапию: антитела, специфично связывающиеся с молекулами бета-амилоида, могли бы предотвратить их слипание и спровоцировать уничтожение уже сформировавшихся амилоидных отложений. Однако до поры до времени особых прорывов тут не происходило: иммунотерапевтические методы давали в лучшем случае лишь весьма умеренный эффект. Но с антителами, полученными сотрудниками биотехнологической компании Biogen, Inc., дела обстоят совершенно иначе.
Как известно, антитела синтезируют В-лимфоциты. Джефф Севиньи (Jeff Sevigny) и его коллеги нашли среди В-лимфоцитов человека те, что производят иммуноглобулины против бета-амилоидного пептида – препарат таких антител получил название адьюканумаб (aducanumab). Эксперименты с трансгенными мышами, у которых в мозге формировались отложения из человеческого амилоида, показали, что введённые в кровь антитела проникают в мозг животных, связываются с нитчатыми амилоидными скоплениями, переводя их в растворимое состояние, и активируют клетки микроглии, которые представляют собой мозговой отдел иммунной системы. (Обычные иммунные клетки, блуждающие по нашему телу, в мозг проникнуть не могут.) Активированная микроглия начинает в буквальном смысле поглощать амилоиды, которые стали растворимыми благодаря препарату адьюканумабу.
Но это животные, к тому же трансгенные, а что же люди? Для участия в клинических испытаниях пригласили 165 пациентов в возрасте от 50 до 90 лет, у которых синдром Альцгеймера либо присутствовал в мягкой форме, либо находился в так называемом продромальном периоде, когда некоторые симптомы уже указывают на болезнь, но клинически она ещё никак не проявляется. Некоторые из участников эксперимента получали плацебо, в других же четырёх группах использовали препарат антител в разных концентрациях. Иммуноглобулины вводили раз в месяц, и таких введений было четырнадцать. По ходу дела сорок пациентов по разным причинам выбыли из исследования, так что в результате в каждой из пяти групп осталось от 21 до 32 человек. Состояние мозга оценивали с помощью позитронно-эмиссионной томографии и специального радиоактивно меченого вещества, оседавшего в амилоидных отложениях и тем самым делавшего их видимыми для томографа.
В общем и целом, как пишут авторы работы в Nature, альцгеймерические бляшки у людей заметно уменьшались, и это уменьшение даже назвали «беспрецедентным» – по сравнению с другими попытками такого рода. Исчезновение амилоидных отложений происходило тем активнее, чем выше была доза экспериментального лекарства. Некоторые когнитивные тесты показали, что у тех пациентов, которые получали препарат антител, умственные способности слабели не так быстро, как у тех, которые получали плацебо, и что тут опять же всё зависело от дозы препарата. В то же время стоит отметить, что другие тесты никаких когнитивных различий не обнаружили. С другой стороны, некоторые специалисты, в частности, Рональд Петерсен (Ronald Petersen) из Клиники Мейо, говорят, что пока не стоит придавать большое значение оценкам когнитивного состояния – чтобы они стали достоверными, нужно больше испытуемых и больше времени на исследования.
Сейчас идёт очередной этап клинических испытаний, в котором участвует больше людей. Исследователи надеются, что им удастся не только подтвердить первоначальные результаты, но и понять, что делать с побочным эффектом, который особенно заметно проявлялся у некоторых пациентов, получавших наибольшую дозу препарата – томография показала, что у них в некоторых участках мозга возникали небольшие отёки и микроскопические кровоизлияния, приводившие к головной боли. Одно из объяснений состоит в том, что амилоидные отложения порой формируются вплотную к кровеносным сосудам, и, когда эти отложения начинают растаскивать антитела, то сосуды реагируют на их работу несколько болезненно. Но, повторим, хотелось бы надеяться, что в дальнейших клинических экспериментах побочные эффекты удастся преодолеть.
