Как с помощью теории эволюции можно улучшать лекарства
Изучив эволюционную судьбу фермента, мы можем сделать его более подходящим для использования в медицине.
Теория эволюции, возможно, кому-то может показаться абстрактным знанием, не имеющим никакого отношения к нашим насущным потребностям. Действительно, что нам за дело до того, каким образом из динозавров получились птицы, если это было миллионы лет назад. Да и было ли вообще – машины времени, чтобы своими глазами увидеть превращение древних ящеров в современных пернатых, у нас нет, и почему бы не предположить, что и птиц, и динозавров создал некто всемогущий – то ли бог, то ли инопланетяне, то ли атланты.
Однако судьба конкретных форм жизни, пернатых или же чешуйчатых, есть лишь следствие тех закономерностей, которые работали тогда, миллионы лет назад, работают и сейчас. И предмет теории эволюции – как раз такие вот закономерности, которые, кстати говоря, вполне можно использовать на практике. Например, сейчас часто обсуждают лекарственно-устойчивых микробов, когда какую-то бактерию ещё совсем недавно можно было усмирить определённым антибиотиком, а сейчас она на него не обращает никакого внимания.
Появление таких бактериальных штаммов – суть эволюция в действии, и, возможно, зная законы, по которым эволюционируют бактерии, мы сможем их опередить и не дать патогенным штаммам приспособиться к новому поколению лекарственных средств.
Другой пример – мутации в раковых клетках, которые подчиняются всё тем же эволюционным законам. Со злокачественными опухолями часто возникает та же проблема, что и с бактериями: они становятся нечувствительными к терапии, и причина нечувствительности в том, что из поколения в поколение в опухолевых клетках под действием лекарств сохраняются те мутации, которые помогают выжить при химиотерапии. И сейчас онкологи всё чаще задумываются над тем, как обогнать естественный отбор в раковых опухолях.
Рак и инфекционные болезни – не единственные области медицины, где может пригодиться теория эволюции. В статье в Nature Biotechnology исследователи из Университета Эмори описывают, как они усовершенствовали фактор свёртывания крови VIII. В норме он, как и другие факторы свёртывания, синтезируется у нас в клетках печени и в клетках внутренней выстилки сосудов, однако, если в ген фактора VIII попадает мутация, он перестаёт работать как надо, либо же его вообще становится мало в организме. В результате кровь сворачивается плохо, и человеку грозят обширные кровотечения, наружные и внутренние – развивается так называемая гемофилия А.
Очевидно, болезнь можно ослабить, если просто давать больным восьмой фактор – так же, как диабетики делают себе инъекции инсулина. И подобно тому же инсулину, ген фактора VIII можно было бы поместить в бактерии, чтобы они синтезировали человеческий белок, который после очистки превращался бы в коммерческий препарат.
Однако с его препаратами до сих много проблем: такой искусственный фактор VIII, попав в кровь, быстро утрачивает активность, нередко вызывает иммунную реакцию против себя, не говоря уже о том, что производить его в промышленных масштабах из-за его особенностей достаточно трудно и дорого. Его, наверно, можно усовершенствовать, а для этого нужно подредактировать последовательность аминокислот в белке. Но как понять, какую аминокислоту стоит поменять, и какую поставить вместо неё, чтобы фактор не перестал вообще работать, а приобрёл нужные свойства?
Кристофер Доринг (Christopher B. Doering) и его коллеги обратились к эволюционной истории фактора VIII – ведь система свёртывания есть не только у нас, но и у других млекопитающих. Авторы работы сравнили строение фактора у нескольких зверей: у мышей, коров, коз, китов, собак, кошек, лошадей, летучих мышей и слонов. Все они появлялись на Земле кто раньше, кто позже (позже всех, разумеется, человек разумный), и, сравнивая последовательность аминокислот в факторе VIII у мышей, коров, коз и т. д., можно понять, когда и какие изменения в нём появлялись. В итоге удалось понять, как выглядел фактор, работавший в крови у самых ранних млекопитающих. Затем у человеческого белка стали заменять по одной аминокислоте, приближая его к древнему фактору и наблюдая, как при этом меняются его свойства.
В целом оказалось, что со временем фактор свёртывания крови VIII постепенно утрачивал собственную стабильность: слишком долгоживущий белок повышал риск тромбообразования и спонтанной закупорки сосудов, поэтому в ходе естественного отбора человек получил фактор, который живёт сравнительно недолго. Если же обратить историю вспять, то у нас получается белок, который более стабилен и на который иммунитет реагирует не так активно, как на его современную версию. Для обычного, здорового человека «состаренный» фактор, вероятно, представляет определённый риск, но для больного гемофилией такие его свойства окажутся как раз кстати.
Сейчас медики используют множество лекарственных белков, среди которых есть и антитела, и гормоны роста, и факторы, стимулирующие деление лейкоцитов – их используют, в частности, чтобы усилить иммунитет при злокачественных заболеваниях крови или же после лучевой терапии. Описанный метод вполне можно применить и к ним: проследив эволюционную судьбу нужного нам белка, можно довольно точно понять, какие изменения необходимо внести в молекулу, чтобы лекарство стало эффективнее, или же, в конце концов, чтобы его стало проще и дешевле делать.
