«Табачные мутации» в разных органах отличаются друг от друга

«Групповой портрет» мутаций. возникающих из-за табакокурения в лёгких, отличается от мутационного портрета в клетках печени и почек.

Мы постоянно слышим о том, что курение повышает вероятность рака лёгких. Всякий рак возникает из-за генетических мутаций, которые запускают бесконтрольное клеточное деление, в результате чего клетки разрастаются в опухоль.

В экспериментах с живыми клетками, обработанными веществами из табачного дыма, действительно можно увидеть, как в ДНК появляется характерный мутационный след. Однако видов рака существует довольно много, а в раковых клетках можно найти массу самых разных мутаций; кроме того, бывает, что те опухоли, которые ассоциируются с курением, возникают и у некурящих. Иными словами, здесь давно уже требовалось как-то систематизировать мутационную картину, как можно более подробно выяснив, как отличить табачные мутации от обычных и когда в злокачественной опухоли стоит винить именно пристрастие к табаку.

Именно такую работу проделали Майкл Страттон (Michael R. Stratton) из Института Сенгера и его коллеги из нескольких научных центров Великобритании, США Японии, Италии и Бельгии: они сравнили мутационные «портреты» более чем пяти тысяч образцов опухолей, часть которых взяли у курильщиков, часть – у тех, кто никогда не курил.

Среди проанализированных опухолевых образцов можно было найти семнадцать видов рака, которые на сегодняшний день считаются в той или иной степени связанными с табакокурением. Разумеется, от табачного дыма в первую очередь страдают те органы, которые непосредственно имеют с ним дело – то есть лёгкие, бронхи, глотка. Курящие пациенты, у которых брали образцы опухолей, курили в разной степени, и, как и следовало ожидать, интенсивность вредной привычки очень наглядно соответствовала определённым видам опухолей: мелкоклеточный и плоскоклеточный раки лёгких и лёгочная аденокарцинома (наиболее распространённые «табачные» виды рака) чаще всего возникали у тех, кто выкуривал по 30 сигарет в день. В клетках лёгких таких курильщиков можно было найти около 150 мутаций – их молекулярные особенности указывали на то, что они появились именно из-за веществ из табачного дыма.

Однако исследователей интересовали не только опухоли дыхательных путей. Дело в том, что курение, как считается, может повышать вероятность и других видов рака, возникающих не в лёгких и гортани, а, например, в почках, мочевом пузыре, печени. И вот в таких случаях мутационная картина оказалась достаточно непростой.

В целом всё выглядело так, как будто табачный дым выводит из строя механизм клеточных молекулярных часов, отмеривающих возраст клетки. Мутации, которые бьют по часам, нашлись как в опухолях некурящих людей, так и в опухолях курильщиков, но у курильщиков они проявлялись сильнее (рак часто возникает именно в старых клетках, которые уже не могут, что называется, следить за собой и должным образом ухаживать за своей ДНК). Однако как именно в органах, далёких от лёгких, возникают такие ДНК-дефекты, пока не вполне ясно.

Можно заметить, что «нелёгочные» раки, связанные с курением, развиваются в органах, связанных с обменом веществ и утилизацией биохимического мусора – возможно, что пресловутые табачные канцерогены дотягиваются сюда через каких-то метаболических посредников.

Кроме генетических мутаций, авторы работы попытались также проанализировать и эпигенетические изменения. Напомним, что под эпигенетической регуляцией подразумевают долговременные изменения в активности генов, которые не связаны с самим генетическим «текстом» – то есть с последовательностью нуклеотидов в ДНК, – но которые накладываются как бы поверх него.

Самые известные примеры эпигенетической регуляции – особые химические метки, присоединяемые либо прямо к ДНК (подчеркнём, что сами нуклеотиды, сами генетические буквы остаются неизменными), либо к обслуживающим её белкам-гистонам; из-за таких химических меток гены меняют активность и начинают работать сильнее или слабее.

В сентябре в журнале Circulation: Cardiovascular Genetics вышла статья, в которой говорилось, что курение сопровождается масштабными эпигенетическими изменениями, охватывающими более 7 000 генов. Однако сейчас Майкл Страттон и его коллеги на страницах Science утверждают, что, если судить по эпигенетике клеток крови, то никаких особых различий между курящими и некурящими онкобольными нет.

В целом главный результат работы оказался в том, что мутационная «подпись», которую табакокурение оставляет в нашей ДНК, имеет свои особенности в зависимости от того, какой орган мы рассматриваем. «Групповой портрет» ДНК-дефектов в клетках, непосредственно соприкасающихся с табачным дымом, будет отличаться от мутационного портрета в тех тканях, на которые табачные канцерогены действуют опосредованно.

Хотя в перспективе ещё предстоит выяснить, как такие «табачные мутации» возникают в печени, почках и т. д., сам по себе подобный подход, позволяющий выяснить мутагенное влияние того или иного фактора, может оказаться весьма продуктивен – особенно в тех случаях, когда про характерные мутации нам мало что известно. Кстати говоря, в ближайшем будущем авторы работы собираются таким же образом поискать мутационные «мостики», связывающие ожирение и те виды рака, которые, согласно целому ряду наблюдений, особенно часто возникают как раз у людей с избыточным весом.

По материалам The Scientist.