Как остановить рак без вреда для здоровых клеток

Злокачественную опухоль можно усыпить, не вмешиваясь в клеточную ДНК – можно просто отключить белки, которые помогают клеткам делиться.

Обычные методы противораковой терапии нацелены на то, чтобы повредить ДНК раковых клеток. Это может быть жесткое ионизирующее излучение, как при радиотерапии, или какое-нибудь вещество-мутаген, как в химиотерапии; в любом случае в ДНК возникают множественные разрывы, с которыми клетка не может размножаться – у нее просто не получится правильно скопировать свою ДНК для дочерних клеток, да и вообще гены с повреждениями работать не могут.

Конечно, есть специальные ремонтные системы, но у раковых клеток такие системы часто изначально повреждены – ведь и сами злокачественные опухоли возникают из-за неотремонтированных дефектов в геноме. Лекарства и облучение портят ДНК еще сильнее, чтобы даже раковая клетка не смогла выжить.

Однако такие средства повреждают не только раковые, но и здоровые клетки – побочные эффекты от радиотерапии и химиотерапии бывают весьма и весьма тяжелыми. Здесь можно, с одной стороны, попытаться организовать адресную доставку: сделать прибор для облучения, который можно было бы настроить строго на область опухоли, или сделать какие-нибудь частицы с лекарственной начинкой, которые накапливались бы только в злокачественных клетках, высвобождая в них лекарство. С другой стороны, можно пойти иной дорогой и действовать на рак, не разрушая ДНК.

Часто клетки перерождаются в опухолевые оттого, что в них из-за мутаций становятся слишком активны определенные белки – обычно те, что помогают клетке делиться. Одни из самых известных таких белков – KAT6A и KAT6B. Про KAT6A обычно говорят в связи с острым миелоидным лейкозом, KAT6B связан с целым рядом различных опухолей.

Все начинается с того, что из-за хромосомных перестроек гены KAT6A и KAT6B оказываются на чужой хромосоме, где у них нет привычных регуляторов и молекулярных «тормозов» – и в результате они начинают работать с такой силой, с какой не работали на прежнем месте. Смысл же их работы в том, чтобы управлять активностью других генов.

Не вдаваясь в подробности, напомним, что ДНК в клетках всегда находится в комплексе с особыми белками – гистонами. Некоторые участки ДНК сильно упакованы с помощью гистонов и недоступны для молекулярных машин, считывающих генетическую информацию; другие участки ДНК, наоборот, открыты для работы. Есть специальные ферменты, которые химически модифицируют гистоны-упаковщики, так что они то открывают ДНК ко всеобщему доступу, то закрывают. И вот KAT6A и KAT6B как раз открывают для работы те гены, от которых зависит размножение клетки.

Сотрудники Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл вместе с коллегами из Мельбурнского университета, Университета Монаша и других научных центров в прошлом пытались выключать сам ген KAT6A, и оказалось, что с выключенным KAT6A больные животные живут в четыре раза дольше.

Но если все-таки не вмешиваться в ДНК? В новой статье, опубликованной в Nature, исследователи описывают два вещества, которые избирательно подавляют активность белков KAT6A и KAT6B – оба вещества испытывали на клеточных культурах и на животных: на рыбах с карциномой печени и на мышах с лимфомой.

Во всех случаях злокачественные клетки переставали делиться, как бы засыпая, однако сон этот оказывался вечным. Раковая клетка, в общем-то, ничего другого не умеет, кроме как размножаться, и все у нее нацелено на деление. Если им запретить делиться, они начинают стареть: они синтезируют меньше белков, у них снижается энергообмен, в них накапливается биохимический мусор. В стареющих клетках может включиться программа клеточного самоубийства – чтобы клетка погибла аккуратно, не мешая окружающим; если же такая программа не включается, их уничтожает иммунитет.

Пока что авторы работы увидели, как раковые опухоли останавливаются в росте и как их клетки начинают стареть. И стоит еще раз отметить, что это удалось сделать, не портя им ДНК.

Конечно, возникает вопрос, как к таким веществам, которые запрещают делиться, отнесутся другие, здоровые клетки, которые тоже сохраняют способность к размножению, вроде стволовых.

Впрочем, обе экспериментальные молекулы действуют обратимо, то есть, когда опухоль исчезнет, обычные делящиеся клетки (если их тоже «поставили на паузу») могут вернуться к обычной жизни. Правда, здесь понадобиться средство, которое поможет избавиться от заснувшей опухоли, так что такие препараты, если они появятся в клинической медицине, будут использовать, очевидно, с другими средствами – например, ускоряющими старение и поедание раковых клеток иммунными.