Управлять активностью генов помогают «светофоры» в ДНК
Некоторые пары генетических букв в ДНК служат своеобразными светофорами, разрешая или запрещая молекулярным машинам работать с тем или иным геном.
Любая живая клетка должна постоянно реагировать на меняющиеся условия вокруг себя и в самой себе. А это значит, что ей нужно постоянно то включать одни гены, то выключать другие, то слегка понизить активность у третьих и т. д. С другой стороны, в теле отдельно взятого человека существует великое множество самых разных клеток – мышечных, нервных и пр. – у которых один и тот же набор генов: ведь принадлежат они одному и тому же индивидууму. Совершенно понятно, что у разных клеток при этом работают разные гены, причём одни почти всю жизнь молчат, а другие почти всю жизнь работают. Иными словами, у живых организмов должны быть очень эффективные и разнообразные инструменты для управления своей ДНК.
Генетическая информация, хранящаяся в генах, активируется в несколько разных этапов: сначала на гене – то есть на фрагменте ДНК – синтезируется его копия в виде молекулы РНК; затем с этой РНК происходят разные молекулярные модификации; затем её подхватывают белок-синтезирующие машины и собирают на ней полипептидную цепь – в соответствии с инструкциями, записанными в РНК.
На каждом этапе есть регуляторные механизмы. Например, синтез РНК-копии на гене (это называется транскрипцией) начинается тогда, когда с ДНК связываются специальные белки – транскрипционные факторы. Сами они могут быть активными и неактивными. Если клетка получит какой-то сигнал извне, то белок-рецептор, принявший сигнал, передаст его через ряд молекул-посредников на определённый транскрипционный фактор, который активируется и запустит транскрипцию (то есть синтез РНК) на определённом гене.
Другой механизм, тоже связанный со стадией транскрипции, называется эпигенетической регуляцией. Точнее, механизмов под этим названием скрывается несколько, и мы про них неоднократно вспоминали: к эпигенетической регуляции относят и манипуляции с гистонами – белками-упаковщиками ДНК, и работу особых молекул РНК, и модификации самой ДНК метильными группами.
Эпигенетические механизмы разрешают или запрещают транскрипцию – то есть они разрешают или запрещают белкам, которые занимаются синтезом РНК-копий, работать с ДНК. Сама ДНК при этом не меняется, почему такие механизмы и называют эпигенетическими – то есть действующими поверх генетического текста. Эпигенетические методы контроля могут действовать очень долго, едва ли не всю жизнь; эпигенетическая программа может даже передаваться в другие поколения. Просто регуляторный «рубильник», который оказался в положении «вкл.» или «выкл.», остаётся в таком положении очень надолго.
Притом в работе эпигенетических способов регуляции генов есть много тонкостей. Например, если мы говорим о метилировании и демитилировании ДНК, не стоит думать, что метилирование, к примеру, это всегда «усыпление» гена, а деметилирование – активация; всё зависит от того, где метилирование/деметилирование случилось. ДНК представляет собой двойную цепь нуклеотидов – азотистых оснований, соединённых с сахаром и фосфорной кислотой; четыре вида азотистых оснований, А, Т, G, C – те самые четыре генетические буквы, кодирующие всё, что нужно для жизни. Метильные группы (CH3) чаще всего присоединяются к букве С – цитозину, причём к цитозину, рядом с которым стоит G – гуанин (динкулеотид СрG, где р – остаток фосфорной кислоты).
Метильная группа может присоединяться к цитозинам, стоящим в разных местах ДНК, и действовать она в них будет по-разному. Например, если метильные группы садятся на ДНК вокруг участка, с которого начинается транскрипция (то есть синтез РНК-копии), то в таком случае ген чаще всего будет молчать. Если же метильные группы оказываются внутри гена, далеко от точки старта транскрипции, то ген тогда обычно активен.
Но и в точке начала транскрипции, и внутри гена есть много пар цитозин-гуанин, которые можно прометилировать. Одинаковы ли эти пары? Исследователи из ФИЦ биотехнологий РАН ранее показали, что если сопоставлять активность гена с метильными модификациями тех или иных цитозинов, то некоторые из пар CpG особенно тесно связаны с состоянием гена. Такие пары назвали «CpG-светофорами».
В новой статье в BMC Genomics сотрудники ФИЦ биотехнологий РАН и их коллеги из Университета науки и техники имени короля Абдаллы (Саудовская Аравия), Московского физико-технического института (МФТИ), Института математических проблем биологии РАН и ряда других научных центров пишут, что метильные группы на «светофорах» лучше показывают активность генов, чем если мы будем смотреть на метилирование всего участка ДНК, будь то в зоне начала транскрипции или по всему гену.
Кроме того, авторы работы заметили, что эпигенетических «светофоров» особенно много в участках ДНК, называемых энхансерами. Последовательности-энхансеры активируют гены, но от своих генов они могут отстоять довольно далеко (мы уже как-то писали о том, как у них при своей отдалённости получается управлять подопечными генами). Энхансеры – необходимый инструмент регуляции генетической активности, и метильные группы помогают тоньше настроить регуляцию: метилы на «светофорах» в энхансерах влияют на то, как с ними будут взаимодействовать белки, отвечающие за транскрипцию гена. По словам авторов работы, «CpG-светофоры» редко мутируют – очевидно, порча светофора ввиду его особой значимости быстро вымывается естественным отбором: особь с такой мутацией не успевает оставить потомство.
Эпигенетическия регуляция вообще и метилирование ДНК в частности связано со множеством биологических процессов, и нарушения в «эпигенетике» часто приводит к тяжёлым патологиям. Аномальное метилирование ДНК можно встретить при раке, нарушении обмена веществ, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и других заболеваниях; и многие исследовательские группы сейчас активно ищут лекарства, которые действовали бы именно на эпигенетическом уровне. Так что всё, что нам удастся узнать про это, крайне важно как с фундаментальной, так и с практической точки зрения.
По материалам пресс-службы МФТИ.
