Противостояние инфекции-лекарства становится все ожесточеннее
Российские ученые открывают новые классы лекарств от СПИДа и рака.
Проблема множественной лекарственной устойчивости различных инфекционных болезней (бактериальной и вирусной природы) и опухолей растет с каждым днем и все больше беспокоит врачей и ученых. Фармацевтические компании вкладывают колоссальные средства в создание новых, сильных антибиотиков (порядка 1 млрд. долларов на каждый новый антибиотик), но проходит небольшое время, и эти лекарства вновь оказываются неэффективными. Поэтому исследователи решили сосредоточить свое внимание на выяснении механизма развития множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) и поиске новых биологических мишеней, т.е. рецепторов (белков) клетки, на которые можно целенаправленно и эффективно воздействовать препаратами, нарушающими внутри- и межклеточные сигнальные цепочки.
На состоявшейся на прошлой неделе в Институте химического разнообразия (г. Химки, Московская обл.) конференции «Биологические мишени для действия лекарственных препаратов нового поколения» были представлены работы, направленные на поиск таких мишеней, а также препаратов, воздействующих на них, и создание тест-систем для отбора и быстрого предварительного испытания предлагаемых химических структур будущих лекарственных препаратов.
Исследователи из ГНЦ «Вектор» (Новосибирская область) совместно с Институтом молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН (Москва) и Институтом органической химии СО РАН (Новосибирск) нашли новые эффективные замедлители размножения вирусов ВИЧ-инфекции.
На сегодняшний день известно 23 препарата, используемых для лечения ВИЧ, которые применяют в комбинации друг с другом, чтобы хоть как-то оттянуть возникновение лекарственной устойчивости вируса. Дело в том, что при монотерапии (лечении одним препаратом) лекарственная устойчивость вируса СПИДа возникает крайне быстро. Однако и применение комбинированной терапии не спасает от МЛУ. Например, в России 10-20% инфицированных ВИЧ, носят в своем организме вирусы-мутанты, устойчивые к существующим препаратам. Кроме того, используемые сейчас препараты токсичны для клетки человека. Все это требует новых лекарств.
В качестве мишени для терапии СПИДа российские исследователи выбрали фермент обратная транскриптаза – один из трех ферментов, обеспечивающих существование ВИЧ-инфекции в организме человека. Обратная транскриптаза конвертирует вирусную РНК в соответствующую ДНК. Другой фермент, интеграза, встраивает вирусную ДНК в геном клетки человека, в результате чего клетка начинает синтезировать вирусные белки. Третий фермент, протеаза, обрабатывает белки таким образом, что они становятся пригодными для построения новых вирусных частиц.
В исследованиях новосибирских и московских ученых были найдены новые замедлители (ингибиторы) обратной транскриптазы, менее токсичные и одновременно с большей антивирусной активностью по сравнению с существующими. Другое их преимущество – меньшая скорость возникновения вирусов-мутантов, устойчивых к их действию. Как показали тесты на отобранных мутантах, их устойчивость к существующим противовирусным лекарствам (например, к азидотимидину), в 160 раз выше по сравнению с исходным штаммом ВИЧ. А мутанты ВИЧ, устойчивые к новому соединению (Н-фософнату азидотимидина), разработанному российскими учеными, оказались лишь в 8 раз устойчивее исходного штамма. Хоть и маленькая, а все же – победа!
Исследователи из ГНЦ «Вектор» также обнаружили новый класс ингибиторов (замедлителей) другого фермента вируса – интегразы. Разработка ингибиторов интегразы сейчас считается одним из самых перспективных направлений поиска препаратов против ВИЧ. Долгое время ученые не знали механизма ее действия и потому не могли разрабатывать ее ингибиторы. Недавно исследователям из Института молекулярной вирусологии Сент-Луисского университета (США) удалось его понять, что открыло путь к разработке нового поколения лекарств против ВИЧ.
Российские ученые показали, что амиды глицирретовой и бетулоновой кислот эффективно ингибируют интегразу ВИЧ-1. Сейчас одно из предложенных ими соединений, наиболее перспективное для применения, проходит доклинические исследования.
Исследования ученых из Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина РАМН показали, что множественная лекарственная устойчивость, как инфекций, так и опухолевых клеток возникает не вследствие мутаций (изменений в генетическом коде, которые могут менять строение синтезируемых в клетке белков), а вследствие эпигенетических процессов, суть которых – изменение активности тех или иных генов, регулирующих синтез белков. На эту мысль ученых навели клинические наблюдения, в ходе которых было замечено развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток уже после первого курса химиотерапии, что невозможно, если предположить, что в основе этого развития лежит их мутация. Очевидно, что выявление еще одного механизма возникновения МЛУ позволяет найти новые внутриклеточные мишени для терапии.
Как пояснил в своем докладе доктор медицинских наук Александр Штиль, один из важнейших механизмов развития лекарственной устойчивости – снижение концентрации действующего лекарства (токсина) в клетке, которую оно призвано убить. Это снижение обусловлено выведением веществ в межклеточную среду, которое осуществляется белком Р-гликопротеином (Pgp). Ген, регулирующий синтез белка Pgp в клетках человека, активируется в ответ на действие лекарств. Ученым из Онкологического центра удалось выявить молекулярные механизмы активации гена МЛУ. Эти механизмы – фактически новые мишени для действия лекарств. Их можно инактивировать специфическими фармакологическими и генетическими ингибиторами, что предотвратит развитие лекарственной устойчивости. Исследователи уже разработали специальные – высокочувствительные, недорогие и высокопроизводительные тест-системы, которые позволяют отбирать новые ингибиторы для их оптимизации и испытаний на лабораторных животных.
