Атлас раковых клеток помог увидеть кишечную опухоль в развитии

…а для рака груди помог выяснить причины устойчивости к иммунотерапии.

Сообщения о клеточных атласах становятся чем дальше, тем привычнее, хотя подобные работы требуют очень много труда очень большого числа исследователей. Клеточный атлас – это перепись клеток, составляющих какой-нибудь орган или его часть. Современные методы позволяют работать с одной-единственной клеткой – например, можно узнать, какие у этой клетки мутации в определённом гене, какие гены активны, какие белки сидят в наружной мембране и т. д. Все данные по конкретной клетке привязаны к её координатам, то есть к другим клеткам-соседям в том месте, откуда её извлекли. О таких методах мы как-то рассказывали; естественно, кроме молекулярных, химических, микроскопических ухищрений тут нужны специальные вычислительные алгоритмы, которые позволяли бы манипулировать огромными массивами данных.

Есть атласы маленькие и есть большие; один из самых масштабных проектов выполняет исследовательский консорциум Human Cell Atlas, то есть Атлас Клеток Человека. Особняком стоят проекты, связанные с мозгом – вряд ли стоит объяснять почему. Ещё одна большая и сложная область – это злокачественные опухоли. Их много типов и подтипов, между которыми есть и сходства, и различия, причём даже одна и та же разновидность опухоли у разных людей может в чём-то отличаться, что подтверждается разной реакцией больных на одно и то же лечение. Более того, одна и та же опухоль меняется по ходу собственного развития, и в каждый отдельный момент времени в ней можно найти клетки, отличающиеся по свойствам. Время от времени выходят всё более подробные описания злокачественных мутаций, но атлас мутаций всё-таки не то же самое, что атлас клеток.

Недавно в журналах Nature вышло больше десяти статей сотрудников крупной сети исследовательских центров, занимающейся атласами опухолей человека (Human Tumor Atlas Network). Образцы опухолей брали почти у двух тысяч человек, и это были опухоли шести видов: рак груди, холангиокарцинома (происходит из эпителиальных клеток желчных протоков), колоректальная карцинома, карцинома поджелудочной железы, один из раков почки и один из раков матки. Исследователи анализировали не только аномалии в самих клетках, но и то, в каком окружении злокачественные клетки находятся. В каждой опухоли выявлялись группы клеток, отличающиеся по некоторым параметрам, причём по этим отличиям можно было сказать, что на одно и то же лекарство они будут реагировать по-разному. Речь не только о тех лекарствах, которые непосредственно действуют на раковые клетки, но также и о иммунотерапевтических препаратах, которые стимулируют собственную иммунную систему больного, чтобы она начала, наконец, эффективно уничтожать опухоль.

Известно, что иммунотерапия в меньшей степени эффективна против рака груди. На примере шестидесяти человек с агрессивной метастазирующей формой рака груди стало видно, как опухоли у разных людей могут отличаться по числу отдельных типов иммунных клеток, причём часто отличия становятся особенно заметны после курса иммунной терапии. У некоторых больных образцы для анализа брали с интервалом в 70–220 дней, и здесь были примеры, как у кого-то число иммунных макрофагов и Т-лимфоцитов в опухоли падало, а у кого-то росло. В других случаях в опухолях молочной железы обнаруживали большое число иммунных клеток, которые синтезировали белок, не дававший им эффективно бороться со злокачественными клетками. Про этот белок было известно, что он мешает иммунной терапии при меланомах и раке лёгких, и что если его работу как-то подавить, опухоли станут поддаваться лечению; теперь стало ясно, что такой же подход можно использовать и при раке груди.

Несколько работ посвящены вопросу, как здоровая ткань перерождается в раковую. Изучали это на примере толстого кишечника, где злокачественным опухолям предшествуют доброкачественные образования-полипы. Человеческие клетки здесь сравнивали с мышиными, причём мыши были не простые, а модифицированные так, чтобы отдельные клеточные линии можно было узнать по меткам в геноме. Эти метки начинали появляться буквально с первых этапов эмбрионального развития; у взрослых мышей с их помощью можно было оценить степень родства между клетками кишечника. В клетках же кишечника накапливались мутации, которые приводили к полипам, и затем к опухолям. Сравнивая мышиные данные с человеческими, исследователи увидели, что 30% полипов сформированы клетками, которые не слишком родственны друг другу и чьи потомки образуют свои «кланы» в предела одного и того же новообразования. В 60% случаев один из клеточных «кланов» начинает перерастать другие, превращая полип в злокачественную опухоль; превращение сопровождается, естественно, изменениями в активности генов, в реакциях на гормоны, в поведении иммунной системы. Если прежде считалось, что рак толстого кишечника полностью происходит из какой-то одной зловредной клетки, то теперь эти представления надо как-то скорректировать: во многих случаях всё начинается с нескольких «отцов-основателей».

Несколько лет назад Human Tumor Atlas Network уже публиковала ряд статей с атласами опухолевых клеток, так что новые данные – это продолжение старой работы. Стоит повторить, что опухоли во многих отношениях отличаются друг от друга, и вовсе не обязательно рак поджелудочной будет развиваться так же, как рак толстой кишки. Тем не менее, без таких вот массивов данных вряд ли можно продвинуться в понимании того, что такое рак вообще и в частностях, и почему методы лечения так по-разному срабатывают у разных больных.