Печёночный иммунитет чувствует рак по «внешней ДНК»
Иммунные клетки печени усиливают противораковую оборону, когда к ним приходят молекулярные посылки от злокачественных опухолей.
Клетки общаются друг с другом разными способами, и один из них – это экстрацеллюлярные (внеклеточные) везикулы, которые представляют собой мембранные пузырьки с каким-то молекулярным содержимым внутри. Формируются везикулы опять же по-разному, некоторые отпочковываются от внешней мембраны, а некоторые образуются из внутренних мембран клетки и подходят к клеточной поверхности уже готовыми пузырьками. Внутри у пузырька могут находиться белки, нуклеиновые кислоты, липиды, какие-то другие вещества; все они что-то сообщают клетке-адресату, в которой после получения посылки перенастраиваются те или иные молекулярные процессы.
Везикулами пользуются не только обычные здоровые клетки, но и больные злокачественные. Что за сообщения рассылают опухоли в своих мембранных пузырьках, сейчас активно изучают, но можно предположить, что ничего хорошего в их посылках нет. Есть данные, что с помощью везикул злокачественные клетки готовят другие клетки к тому, чтобы те тоже стали злокачественными, или чтобы здоровая ткань меньше сопротивлялась метастазным клеткам, когда те до неё доберутся, и т. д. Но бывает и наоборот: активная рассылка пузырьков-везикул вредит самим злокачественным клеткам, как это показали в своих экспериментах сотрудники Медицинского колледжа Вейл Корнелл, Университета Ёнсе и Мемориального онкоцентра Слоуна – Кеттеринга.
Ранее они обнаружили, что раковые клетки вместе с везикулами отправляют наружу фрагменты своей ДНК, причём эти фрагменты могут быть из самых разных мест генома. При ближайшем рассмотрении оказалось, что фрагменты ДНК сидят не внутри везикул, а на их наружной поверхности, будучи обёрнуты вокруг белков-гистонов. Гистонами называют упаковочные белки, которые всегда сопровождают клеточную ДНК, упаковывая её то плотнее, то слабее; сравнительно небольшие участки ДНК при этом наматываются на комплексы из нескольких гистонов, чтобы потом получившиеся ДНК-белковые комплексы взаимодействовали дальше. Вот кусочки такой ДНК, обёрнутой вокруг гистоновых шайб (или втулок), выходят из раковых клеток, сидя на поверхности везикул. Притом эти гистоны несут на себе определённые химические модификации – от подобных модификаций зависит их взаимодействие с ДНК, но в данном случае можно предположить, что модифицированные гистоны заодно передают какое-то сообщение для тех клеток, в которые проникнут «онковезикулы».
Год назад те же исследователи писали о влиянии на печень «онковезикул» с липидами – они меняют биохимию печени, заставляя её накапливать много жира. Есть данные, что пузырьки от злокачественных клеток, несущие липиды и белки, повышают вероятность вторичных печёночных опухолей. Но с везикулами с ДНК всё оказалось иначе: чем больше клетки рака поджелудочной железы или колоректального рака отправляли из себя пузырьков с ДНК, тем сильнее печень сопротивлялась метастазам. И наоборот: чем меньше в первичной опухоли образовывалось пузырьков с ДНК-гистоновыми комплексами, тем больше была вероятность, что в печени появятся вторичные опухоли. Эта закономерность была видна не только в экспериментах на животных, но и в клинических наблюдениях: если у больных колоректальным раком в первичной опухоли было мало везикул с ДНК, то в их печени потом с большей вероятностью появлялись метастазы.
Как и во многих других тканях и органах, в печени есть постоянные (резидентные) иммунные клетки макрофаги, которые носят специальное название клеток Купфера. Они поглощают разнообразные подозрительные вещи, которые появляются в печени, и если нужно, принимают защитные меры. В статье в Nature Cancer говорится, что когда клетки Купфера сталкиваются с ДНК-содержащими онковезикулами, они перегруппировываются и образуют клеточные структуры, которые предотвращают укоренение метастазных клеток в печёночной ткани.
Вероятно, опухоли могут выделять больше или меньше пузырьков с ДНК, сообразуясь с какими-то своими обстоятельствами. Исследователи определили гены, которые управляют уровнем ДНК-содержащих «онковезикул» – это ген APAF1, кодирующий один из ферментов апоптоза (разновидности программируемой клеточной гибели), и ген NCF1, необходимый для некоторых иммунных задач. Если APAF1 отключали, уровень «онковезикул» с ДНК резко падал, и первичная опухоль начинала успешно метастазировать в печень. Возможно, если искусственно стимулировать активность APAF1, можно подавлять появление вторичных опухолей – по крайней мере, в печени. С другой стороны, сами эти везикулы могут быть хорошим диагностическим маркером, показывающим, насколько агрессивно в смысле метастазирования будет вести себя опухоль.
