Прогресс науки и техники сделал нашу жизнь гораздо комфортнее, приятнее, удобнее. Но своей активной деятельностью человек изменил окружающую среду. И один из результатов такой деятельности - появление огромного числа химических веществ, ранее в природе не существовавших, - ксенобиотиков. Термин "ксенобиотики" происходит от греческих слов "ксенос" - чужой, "биос" - жизнь. Им обозначают вещества, которые не образуются в процессе жизнедеятельности организмов, а могут быть получены только искусственным путем. Мы постоянно сталкиваемся с ксенобиотиками в повседневной жизни: они содержатся в выбросах промышленных предприятий, продуктах сжигания мусора, входят в состав моющих средств и другой бытовой химии. К ним относятся пестициды, пищевые красители и консерванты, многие ингредиенты косметики. Большинство лекарств - тоже ксенобиотики.
Любые вещества, попавшие в организм человека, оказываются в своеобразном "котле" или биохимическом "реакторе". Полезные химические соединения преобразуются таким образом, чтобы использовать их во благо организму, а бесполезные или вредные модифицируются так, чтобы было легче от них избавиться. Например, пищевые продукты, включающие белки, жиры и углеводы (сахара), в этом "реакторе" разбираются до составляющих их "кирпичиков". Получившиеся фрагменты в дальнейшем служат "топливом", обеспечивающим организм энергией, или используются как строительный материал для живых тканей.
Метаболизм ("кипение" обменного котла) происходит при сравнительно низкой температуре (около 37°С), что возможно лишь при наличии ферментов - особых белков, способствующих протеканию биохимических реакций.
В тот же метаболический "котел", который перерабатывает пищу, попадают и лекарства. Под влиянием ферментных систем организма лекарственные препараты претерпевают ряд биохимических превращений. Сейчас во всех инструкциях по использованию лекарств можно прочесть данные о фармакокинетике, то есть о том, как быстро концентрация активного вещества в крови достигает необходимого уровня, как долго этот уровень сохраняется и как скоро вещество выводится из организма. Но эти сведения относятся к "среднестатистическому" человеку. А, как известно, абсолютно похожих людей не бывает, и отличаемся мы друг от друга не только внешне, но, в том числе, и по активности ферментов, участвующих в метаболических превращениях. У каждого индивидуума фармакокинетика имеет свои особенности. И есть такие случаи, когда активность какого-либо фермента сильно отличается от средней "нормы". Тогда лекарственный препарат разрушается и выводится из организма чрезвычайно быстро или, напротив, задерживается слишком долго, накапливается в тканях и может вызвать побочные эффекты. В первом случае лекарство нужно давать больному в большей дозе, а во втором - в меньшей или вообще заменять аналогом с другой химической структурой.
Различия в метаболизме лекарств и других веществ, как в организме отдельного человека, так и в определенной популяции людей, обусловлены генетически. Генетическое определение термина "популяция" - сообщество свободно скрещивающихся друг с другом особей. Половые связи обеспечивают обмен генами, и в результате в каждой популяции формируется свой генетический банк.
Говоря о генах, входящих в общий пул популяции, генетики ввели понятие "аллели". Под этим термином понимают гены, отвечающие за один признак и расположенные в одинаковых участках (локусах) парных хромосом, одна из которых - материнская, другая - отцовская. Каждый индивид может быть гомозиготным или гетерозиготным по данной паре аллелей. У гомозиготного организма аллели в паре одинаковые, в то время как у гетерозиготного - разные.
В популяции может быть несколько аллелей, ответственных за определенный признак, - такая ситуация называется полиморфизмом. Наиболее ярко полиморфизм можно продемонстрировать на примере групп крови. Попарные комбинации аллелей A, B и 0 дают четыре группы крови, отличающиеся структурой определенных белков на поверхности эритроцитов. Есть еще группы по лимфоцитам, сформированные большим числом аллелей, определяющих огромное разнообразие людей по иммунологическим признакам. Этим обусловлены те трудности, с которыми сталкиваются трансплантологи при подборе донора для пересадки органов. Существует полиморфизм и по ряду белков, в том числе ферментов, участвующих в метаболических превращениях лекарственных препаратов.
В популяциях, ограниченных географически или социально, обмен генами происходит преимущественно внутри популяции, что приводит к накоплению определенного гена. Поэтому частота некоторых генов в разных популяциях и даже целых этносах может различаться. Так как активность ферментных систем организма, как правило, наследуется, то и реакция на лекарства в значительной мере предопределена генетически. Осознание этого факта привело к возникновению научного направления, названного фармакогенетикой.
Можно привести множество примеров, когда действие лекарства в организме зависит от активности ферментных систем. В анестезиологии широко применяют препарат дитилин, останавливающий работу дыхательной мускулатуры. При однократном введении расслабление мышц обычно продолжается 5-6 минут. В организме дитилин быстро разрушается: при дозе 1 мг/кг массы тела продукты его распада уже через 30 минут не определяются в моче. Основной фермент, участвующий в разрушении дитилина, - псевдохолинэстераза (ПХЭ). Существует нескольких вариантов (аллелей) гена ПХЭ, различающихся по способности метаболизировать дитилин. Примерно у 3-4 процентов лиц европейского происхождения один из пары генов мутантный, а другой - нормальный; у одного из 3500 человек мутантны оба гена. У тех и у других активность ПХЭ понижена, но в разной мере. Недостаточность активности псевдохолинэстеразы не проявляется в обычных условиях; патологические последствия этого возникают только в случаях введения дитилина. И если врачи не готовы к таким ситуациям, жизнь пациента оказывается под угрозой. Спасти его может инъекция ПХЭ или введение плазмы от донора с нормальной активностью фермента. Кстати, аллель, в которой фермент ПХЭ совершенно неактивен, широко распространена среди эскимосов Аляски.
Реакцию на многие лекарственные препараты можно предугадать, если заранее выяснить активность основных ферментных систем в организме. Академик Л. А. Пирузян сформулировал концепцию лекарственной метаболической безопасности. В ее основе - данные о предрасположенности некоторых популяций к побочному действию ряда лекарственных препаратов в зависимости от частоты этнического распределения фенотипов ферментов, участвующих в реакциях окисления и гидролиза. Именно Л. А. Пирузяну принадлежит идея провести фармакологическую этническую паспортизацию для определения метаболического статуса популяций и прогнозирования возможного риска применения лекарств. В перспективе метаболический паспорт должен получить каждый человек. Тогда врачи будут знать, какие лекарства нельзя давать больному, а какие - можно и в какой дозе.
Исследования по фармакогенетике и популяционному распределению чувствительности к разным лекарственным препаратам в нашей стране были начаты в 1970-е годы в Научно-исследовательском институте по биологическим испытаниям химических соединений, а в настоящее время продолжаются на теоретическом уровне в Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии Российской академии наук. Исходя из данных о различиях в активности ферментов в популяциях, в том числе и у этнических групп, академик Пирузян и его коллеги начали изучать возможную метаболическую предрасположенность индивидуумов к раку бронхов и легких, гортани, мозга, молочной железы, мочевого пузыря и печени.
На данный момент, пожалуй, наиболее подробно изучены популяционные различия активности фермента N-ацетилтрансферазы (NAT2). Этот фермент печени участвует в метаболических превращениях многих лекарственных препаратов, в частности изониазида, широко употребляемого при лечении туберкулеза. В зависимости от активности NAT2 людей относят к "медленным ацетиляторам" или к "быстрым ацетиляторам". Активность фермента можно оценить по скорости инактивации контрольного препарата - кофеина. Основной продукт метаболизма кофеина - 5-ацетиламино-6-формиламино-3-метилурацил - выделяется с мочой только у лиц, способных к быстрой инактивации препаратов. К настоящему времени обнаружено около трех десятков вариантов гена (аллелей), кодирующего этот фермент. Примерно 50 процентов европейцев и африканцев имеют низкий уровень активности ацетилтрансферазы, зато среди жителей Азии 80-90 процентов относятся к "быстрым ацетиляторам". Этот факт необходимо учитывать при назначении изониазида и других лекарственных препаратов: "быстрым ацетиляторам" для достижения терапевтического эффекта приходится вводить более высокие дозы, а у "медленных ацетиляторов" даже стандартные дозы вызывают побочные токсические проявления.
Похожая картина наблюдается и для других ферментов. Установлено, что к побочному действию дебризохина (гипотензивное средство), дезипрамина (антидепрессант), спартеина (антиаритмическое средство) и фенформина (сахаропонижающий препарат) предрасположены люди, в организме которых медленно работают ферменты-окислители (таких индивидуумов называют "медленными окислителями"). Соответственно в популяциях с высокой долей "медленных окислителей" риск нежелательных эффектов выше, чем в популяциях, состоящих преимущественно из "быстрых окислителей".
Окисление разнообразных веществ, поступающих в организм, осуществляют оксигеназы. Эти ферменты способствуют присоединению кислорода, в результате чего вещество разлагается на несколько более простых фрагментов. Оксигеназы активируют молекулярный кислород перед тем, как внедрить его в молекулу вещества (субстрата). Но в тех случаях, когда возникают какие-либо нарушения или изменения соотношения количеств фермента и субстрата, активированный кислород может внедряться не в субстрат-ксенобиотик, а в клеточные белки или нуклеиновые кислоты. Дефекты белков и нуклеиновых кислот, возникающие в результате такого ошибочного окисления, могут стать причиной предмутационных и предканцерогенных изменений.
Среди оксигеназ важное место занимает система белков-ферментов, получивших название цитохромы. Одна из разновидностей цитохромов, активно участвующих в биохимической переработке ксенобиотиков, - так называемые цитохромы Р-450. Активность цитохромов Р-450 регулируется генетически. Соответственно генетически предопределена и скорость метаболических превращений ксенобиотиков в организме.
В организме существует множество форм цитохромов Р-450, перерабатывающих различные вещества - стероиды, индолы, биогенные амины, простогландины, тироксин. Есть различия и в распределении этих форм среди тканей и клеток. Фермент, кодируемый генами одного семейства, обычно имеет менее 40% сходства с ферментами из других семейств. Гены млекопитающих одного семейства кодируют белки, идентичные по крайней мере на 59%. В суперсемействе цитохрома Р-450 в настоящее время насчитывают 20 семейств генов, 10 из которых имеются у всех млекопитающих. Каждый ген кодирует уникальный фермент.
С чем связано такое разнообразие цитохромов Р-450? Существует гипотеза, что эволюционно эти гены возникли в процессе взаимодействия животных с растениями. Для защиты от поедания животными растения стали вырабатывать стероидные метаболиты - фитоалексины, сделавшие их менее вкусными и трудно усвояемыми. Животные ответили на это появлением новых генов цитохромов Р-450, детоксицирующих эти фитоалексины. Поскольку цитохромы участвуют в переработке многих ксенобиотиков - лекарственных препаратов, табачного дыма, афлатоксина В1 (продукт деятельности грибков, размножающихся на зерне и арахисе в условиях неправильного хранения), - показатели их активности очень важны для правильного назначения лекарственных средств.
Активность ферментов влияет и на чувствительность организма к инсектицидам. Например, широко используемый метафос, попадая в организм человека, превращается в ядовитое вещество - параоксон, который разрушается ферментом параоксоназой. Поэтому люди с низкой активностью параоксоназы чувствительнее других к вредному действию метафоса и подобных ему по строению соединений. Низкая активность параоксоназы - наследуемый признак. В Великобритании он встречается примерно у 50% населения, в Индии - у 21,4%, а в Кении - у 14,3%.
Исследования, в которых определяют частоту встречаемости аллелей, несущих информацию об активности ферментов, безусловно, помогают оценить риск побочных эффектов лекарств или действия других ксенобиотиков в разных популяциях, в частности в этнических группах. Но говоря об этнической фармакологии, надо помнить, что любая, даже сравнительно замкнутая популяция людей сохраняет генетический полиморфизм. Поэтому надежнее определять ферментный статус каждого конкретного человека, выдавая ему "метаболический паспорт".
Способы определения индивидуального ферментного статуса уже разработаны. Для этого либо анализируют уровень активности конкретного фермента в сыворотке крови, либо проводят нагрузочный тест (человеку вводят определенный контрольный препарат и смотрят, с какой скоростью он выводится из организма). Настало время изучать чувствительность организма конкретного больного к лекарственным препаратам. К сожалению, пока, вместо того чтобы предупреждать негативные последствия применения лекарств, их пытаются устранить, когда больной уже оказался в критическом состоянии. Медицинские справочники предписывают при применении дитилина иметь наготове аппаратуру для искусственного дыхания, хотя такие чрезвычайные меры вряд ли понадобились бы, если бы был известен уровень псевдохолинэстеразы в сыворотке крови пациента.
В общегражданских паспортах часто проставляют группу крови. Но не менее важна информация о том, что данный человек обладает недостаточностью (или, напротив, повышенной активностью) того или другого фермента (например, псевдохолинэстеразы). Впрочем, метаболический паспорт может быть отдельным документом, чем-то вроде приложения к полису медицинского страхования. Главное - его завести. Вряд ли метаболический паспорт потребуется предъявлять в аптеке. Но врачу, назначающему определенный лекарственный препарат, он необходим. А для аптек нужно утвердить список тех лекарств, которые отпускаются только по рецепту врача, проанализировавшего метаболический паспорт пациента. Хотелось бы, чтобы это произошло как можно раньше.
