Раковые опухоли сложны по клеточному составу, разнородны по своей природе. Поэтому большинство современных методов противоопухолевой терапии нацелены на уничтожение раковых клеток вне зависимости от их «происхождения». Но если принять гипотезу американских учёных из университета штата Аризоны и их коллег из Австралийского национального университета, становится возможным выбрать стратегию лечения каждого типа опухоли.
По мнению Пола Дэвиса и Чарльза Лайнуивера — авторов работы, опубликованной в журнале «Physical Biology» в 2011 году, причиной развития рака становятся «спящие» гены клеточной кооперации, которые появились около миллиарда лет назад одновременно с возникновением многоклеточных организмов.
Атавизм — появление у организмов признаков, свойственных их далёким предкам. Отвечающие за них гены сохраняются в геноме и либо «отключены», либо представляют собой некодирующие участки ДНК. Более эволюционно молодые гены «следят», чтобы эти признаки не проявились, но порой «теряют бдительность». Тогда появляются на свет младенцы с хвостовыми придатками, перепончатыми «лапами», дополнительными сосками. Зубы у цыплят и скрытые лапы у китообразных — тоже результат деятельности давно «замолчавших» генов. Авторы статьи предполагают, что рак — своего рода атавизм, связанный с утраченными клеточными функциями, за которые отвечали гены, прекратившие работу более 600 миллионов лет назад.
Переход от одноклеточных организмов к многоклеточным произошёл не в одночасье. Он начался около миллиарда лет назад. Та «продвинутая» многоклеточная жизнь, с которой мы имеем дело сейчас, появилась далеко не сразу. Поначалу не было ни клеточной специализации, ни дифференциации органов, существовали лишь колонии эукариот, где клеточное взаимодействие ограничивалось обменом химическими сигналами, а «разделение труда» было весьма скромным. В этих небольших протомногоклеточных образованиях каждый «обитатель» обладал определённой свободой, тем не менее и все вместе они действовали весьма эффективно. Словом, эти новообразования напоминали опухоль.
Около 600 миллионов лет назад им на смену пришли более сложные организмы с разнообразными биологическими функциями, возникла необходимость координировать деятельность многочисленных клеток разных типов. Требовалась более изощрённая система управления и контроля со стороны генетического аппарата. Но ничто не возникает на пустом месте. Основой генетического аппарата новых многоклеточных стал геном их предшественников, но какие-то гены пришлось подкорректировать, какие-то заставить «замолчать». Древние механизмы существуют в геноме и по сей день. И если в генетике происходит сбой, механизм, существовавший в стародавние времена, может активироваться. Результат — рак. Вполне возможно, что раковая опухоль — это древнейшее многоклеточное образование, которое может поселиться в каждом из нас.
Авторы сравнивают болезнь с компьютерной опцией «по умолчанию», которая действует в режиме Safe Mode при возникновении программного или аппаратного сбоя. Организм тоже может пережить механический (рана, воспаление) или «программный» (генетические повреждения) сбой, и тогда «дремавший» генетический механизм начинает работу. Если попытки «починить» ДНК терпят крах, пробуют свои силы замедлители клеточного роста и сигнальные клетки. Когда и им не удаётся остановить врага, включается очередная стадия защиты — программируемая гибель переродившейся клетки. В резерве остаётся ещё иммунная система. Но если все усилия оказываются тщетны, начинается неконтролируемый рост злокачественных клеток.
Поскольку рак — опция «по умолчанию», запустить злокачественное перерождение легко, но остановить процесс и, тем более, повернуть вспять очень непросто. Раковые клетки уничтожить можно, но обратить их в здоровые — нет. Это и понятно. Гены, присутствовавшие в первых многоклеточных организмах, «создавались» в течение почти миллиарда лет, ещё столько же времени ушло на «разработку» генетического аппарата следующего поколения многоклеточных. Вывести ген из строя или разрушить существующую отрицательную обратную связь между генами проще, чем создать новый генетический механизм.
Для получения генетических доказательств красивой гипотезы учёным понадобятся те из ныне живущих организмов, которые появились на границе перехода от первых многоклеточных к современным, в частности полип Hydra Hydrozoa. Он может самовосстанавливаться из крошечных фрагментов наподобие злокачественных новообразований и проделывать это практически бесконечно, что тоже присуще раковым клеткам. Другие представители древней многоклеточной жизни — губки. Расшифровка генома губки Amphimedon queenslandica выявила участки ДНК, отвечающие за рудиментарную клеточную кооперацию, в том числе за сцепление клеток и, что особенно важно, регулирование разрастания. В организмах современных многоклеточных неполадки в работе этих генов вызывают неконтролируемый рост опухоли. Дальнейшие филогенетические исследования наверняка обнаружат множество других онкогенов.
Выявление и упорядочение механизмов генетической эволюции клетки значительно упростит понимание механизма возникновения рака. Можно предположить, что развитие рака для каждого типа клеток соотносится с процессом их специализации, но в обратном порядке. То есть порядок появления генетических мутаций в клетках, наблюдаемый при развитии рака, должен быть аналогичен движению филогенетической истории вспять.
Проверить это можно было бы, проведя геномные исследования развития рака, дабы выявить последовательность появления тех или иных признаков. И если такая последовательность существует, отражает ли она обратный филогенетический порядок эволюции генов, ответственных за эти этапы?
Одно из направлений систематического анализа генетики рака — изучение развития опухоли у организмов с разным количеством клеток. Бластула (многоклеточный зародыш) позвоночных превращается в клетки примерно 255 типов, зародышевые клетки двусторонне-симметричных беспозвоночных (Drosophila, Caenorhabditis elegans) — в клетки 50—100 типов, в организме пластинчатых (Trichoplax), самых примитивных многоклеточных животных, всего пять типов клеток. Сложность клеточного состава опухоли у представителей организмов определённого вида должна отражать количество типов клеток. Следовательно, мы вправе ожидать, что крошечный Trichoplax «в старости» будет подвержен более простым по клеточному составу формам рака, которые легче исследовать и контролировать. Если удастся обнаружить среди пластинчатых достаточное количество особей с онкологией, станет возможным изучение генетики рака.
Растения и грибы — многоклеточные эукариоты. У них должен быть некий аналог злокачественной опухоли, хотя пока об этом известно немного. Наш общий с растениями предок жил около 1,6 миллиарда лет назад, скорее всего, в составе колонии одноклеточных организмов. Первые гены кооперации, вероятно, возникли в те времена, и их можно выявить путём сравнения геномов основных многоклеточных эукариот. Наш общий с грибами предок моложе, ему примерно 1,3 миллиарда лет. У самых древних представителей этого царства есть подвижные споры, напоминающие воротничково-жгутиковые клетки. Если сравнить их геномы и установить время появления той или иной ветви на филогенетическом древе, станет возможным определить точные временны`е этапы эволюции генов клеточного взаимодействия.
Колониальные воротничково-жгутиковые клетки (у современных губок) образуют схожие с опухолями колонии. Учёным также предстоит исследовать ископаемые многоклеточные организмы эпохи до эдиакария: их строение тоже напоминало современные опухоли.
Исследователи пока находятся в самом начале пути. Ведь только проанализировав все этапы эволюции генов, можно утверждать, что основной механизм развития рака — накопление мутаций, которые вызывают к жизни древнейшие генетические механизмы.
