Недавняя работа, выполненная международной группой американских, южнокорейских и японских биологов, принесла новые данные, реабилитирующие в наших глазах холестерин. Получены доказательства ключевой роли этого стероида в регуляции активности ряда клеточных белков.
Холестерин на протяжении многих лет считается злейшим врагом здоровья. «Употребляйте меньше жиров и продуктов с высоким содержанием холестерина, и вы сможете замедлить развитие атеросклероза, избежать хронических сердечно-сосудистых заболеваний и даже (может быть) инфаркта и инсульта» — этим лозунгом руководствуются люди, проповедующие здоровый образ жизни.
Концепция вредного влияния холестерина имела под собой веские научные обоснования. Ещё в 1910 году немецкий химик Адольф Виндаус (Adolph Windaus) сообщил, что содержание холестерина в аортах пациентов, поражённых атеросклерозом, в 20—26 раз превышает таковое в аортах здоровых людей. Чуть позднее, в 1913 году, российский учёный Николай Аничков получил первые экспериментальные данные, позволившие предположить ведущую роль холестерина в патогенезе атеросклероза. Он вводил очищенный холестерин кроликам, что вызывало у них атеросклероз аорты.
Длительное время холестерин изучали почти исключительно с точки зрения его вредного влияния на здоровье человека, несмотря на его известную роль в поддержании целостности клеточных мембран у животных и его участие в синтезе многих стероидных гормонов. Тем не менее перечень известных положительных эффектов холестерина постоянно расширялся, так что на сегодняшний день их количество уже превосходит число его известных негативных воздействий.
Начало дуалистическим взглядам на роль холестерина в атеросклерозе положил в 1955 году американский биофизик Джон Гофман, показавший существование двух типов холестеринсодержащих частиц — липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Гофман обнаружил, что частота сердечных приступов в исследованной им группе индивидуумов коррелирует только с высоким уровнем ЛНП, в то время как высокий уровень ЛВП, наоборот, говорит, скорее, о хорошем состоянии сердечно-сосудистой системы. С тех пор в просторечии стало принято разделять холестерин на «хороший» и «плохой».
Сейчас центральная роль холестерина в развитии атеросклероза ставится под сомнение. Не вдаваясь в длительный перечень опровержений и критических пересмотров предыдущих данных, можно упомянуть лишь несколько фактов. Достоверно известно, что даже очень высокий уровень холестерина далеко не всегда сопровождается развитием атеросклероза, который может возникнуть и при пониженном содержании этого стероида. Холестерин, поступающий с пищей, влияет на уровень холестерина в организме лишь незначительно (если вообще влияет).
В последнее время становится очевидным, что эта молекула играет важную роль в придании клеточной мембране необходимых физических свойств и в тонкой регуляции некоторых каскадов биохимических реакций в клетке. Так, холестерин — центральное звено в формировании особых упорядоченных структур клеточной мембраны. Это участки повышенной плотности — они называются липидными рафтами и состоят из особым образом упакованных липидов и мембранных белков, участвующих в передаче экстраклеточных сигналов внутрь клетки. Кроме того, он регулирует активность некоторых мембранных и цитоплазматических белков.
Результаты нового исследования показали, что холестерин не просто модулирует активность белков, он является непосредственным участником специфических межбелковых взаимодействий в основных сигнальных каскадах клетки.
Используя современные молекулярно-биологические, биохимические, биофизические методы, а также методы компьютерного моделирования, авторы работы обнаружили, что холестерин специфично взаимодействует со многими адапторными белками клетки. Адапторные белки — важнейшие регуляторы основных сигнальных каскадов клетки, передающих сигналы от мембранных рецепторов в клеточное ядро. Основная функция этих белков заключается в пространственной организации и колокализации взаимодействующих белков каскада. Иными словами, адапторные белки, взаимодействуя одновременно с несколькими белками, «помогают им встретиться» в строго определённых участках клетки.
В данном исследовании изучался адапторный белок NHERF1/EBP50. Оказалось, что его активность невозможна без связывания холестерина. Кроме того, участки связывания белков-партнёров и участок связывания холестерина пространственно разнесены и находятся в разных доменах этой белковой молекулы. Более того, взаимодействие с белками-парт-нёрами становится возможным только после связывания NHERF1 с холестерином.
Анализ других структур позволил обнаружить ещё семь адапторных белков, специфически связывающих холестерин. Основываясь на полученных данных, исследователи пришли к выводу о ключевой роли холестерина в тонкой регуляции активности ряда адапторных белков, без участия которых невозможна тонкая координация белок-белковых взаимодействий в клетке.
