Американские исследователи из Университета Мичигана, Университета Северной Каролины, Медицинского центра Университета Дюка и Национального института здоровья (Мэриленд) опубликовали результаты работы по использованию серповидных эритроцитов для борьбы со злокачественными опухолями.
Сегодня уже не секрет, что опухолевое микроокружение (так называемая раковая ниша), сформированное различными типами нормальных («нераковых») клеток, играет в развитии новообразования не меньшую роль, чем сами опухолевые клетки.
По сравнению с нормальными тканями раковые клетки делятся чрезвычайно интенсивно, что требует постоянного к ним притока питательных веществ. В случае солидных опухолей, имеющих плотную тканевую структуру, в силу отсутствия должного кровоснабжения на определённом этапе роста неминуемо наступают гипоксия (недостаток кислорода) и нехватка питательных веществ. И вот тут-то, в условиях нарастающей нехватки кислорода, опухолевые клетки усиленно секретируют различные ростовые, воспалительные факторы и факторы, активирующие образование новых сосудов (ангиогенез), которые, в свою очередь, привлекают в новообразование нужные для его жизнеобеспечения клетки микроокружения. Среди последних особое значение имеют эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные и лимфатические сосуды, а также стволовые клетки костного мозга, из которых образуются клетки сосудов. Таким образом, в опухоли формируется беспорядочная разветвлённая сеть кровеносных и лимфатических сосудов, обеспечивающая доставку питательных веществ в само новообразование и его нишу.
Однако следует отметить, что даже такой многократно усиленный ангиогенез не справляется с постоянно возрастающими потребностями опухоли и в её пределах неминуемо формируются зоны гипоксии. При этом значительная часть раковых клеток и клеток микроокружения адаптируется к условиям постоянной нехватки кислорода. Особенно важно, что одновременно растёт устойчивость новообразования ко всем видам терапии и резко усиливается способность к инвазивности (распространению) и образованию метастазов.
Разрабатываемые в настоящее время терапевтические препараты, нацеленные на атаку гипоксических зон в опухоли, пока терпят неудачу. Либо теоретические задумки в реальных условиях оказываются неэффективными, либо токсичность таких препаратов для нормальных окружающих тканей слишком высока. Поэтому учёные ищут новые стратегии лечения.
Американские исследователи предлагают использовать в качестве терапевтического агента, избирательно воздействующего на гипоксическую нишу, серповидные эритроциты. Эти клетки образуются у людей с генетическим заболеванием — серповидно-клеточной анемией. Обычно эритроциты имеют форму двояковогнутой линзы. При серповидно-клеточной анемии пространственная конфигурация гемоглобина изменяется, это вызывает полимеризацию его молекул, что в конечном итоге приводит к изменению морфологии эритроцитов с нормальной на серпообразную.
Разрабатываемый метод противоопухолевой терапии основан как раз на особенностях патологических изменений, сопровождающих серповидно-клеточную анемию. При этом заболевании часто наблюдается спонтанное сужение просвета мелких кровеносных сосудов, вызывающее локальное нарушение кровотока и, как следствие, развитие гипоксии в этих участках тканей. В ответ на гипоксию эндотелиальные клетки стенок сосудов начинают активно вырабатывать на своей поверхности особые белковые молекулы клеточной адгезии (от лат. adhaesio — прилипание), которые способствуют прикреплению различных клеток крови к стенкам сосудов. Нормальные эритроциты в таких условиях не взаимодействуют с эндотелием сосудов и не нарушают кровотока. Но серповидные эритроциты в гипоксических участках тканей начинают слипаться друг с другом. Образующиеся клеточные агрегаты блокируют кровоток в капиллярах, что приводит к их разрывам. А высвобождающиеся при этом токсичные продукты распада повреждают окружающие ткани. В участках внутриопухолевой гипоксии также активно образуются молекулы клеточной адгезии. Авторы работы предположили, что искусственное введение серповидных эритроцитов может селективно блокировать кровоток в гипоксической раковой нише и способствовать её разрушению.
Свою идею исследователи проверили на особой линии иммунодефицитных мышей, которым подкожно вводили раковые клетки человека. Через восемь дней после такой ксенотрансплантации у животных развивается «полноценная» опухоль с диффузной сетью микрокапилляров и обширными гипоксическими областями.
Серповидные эритроциты получали из крови пациентов с серповидно-клеточной анемией, нормальные эритроциты — из крови здоровых добровольцев. Как и ожидалось, при внутривенном введении серповидных эритроцитов в опухоли наблюдалось развитие острой ишемии. Доля окклюзированных (полностью закрытых, от лат. occlusio — сокрытие) опухолевых сосудов превышала в некоторых случаях 90%. При этом в нормальных тканях никаких патологических изменений не наблюдалось. Нормальные эритроциты такого влияния не оказывали. Комбинация же серповидных эритроцитов с другими противоопухолевыми агентами — токсическим продуктом метаболизма гемоглобина (протопорфирином цинка) или химиотерапевтическим препаратом доксорубицином — приводила к значительному замедлению развития опухоли и гибели раковых клеток.
Иными словами, технология может оказаться эффективной для лечения относительно поздних стадий солидных опухолей. Это подтвердят или опровергнут грядущие клинические исследования на человеке.
