Роль мутаций в возникновении и развитии опухоли — наиболее драматичный и сложный вопрос генетики. Действительно, рак — генетическая болезнь, связанная с накоплением мутаций, которые приводят к неконтролируемому делению клеток.
Но есть ещё ряд событий, влияющих на развитие опухоли. Наравне с изменениями в генах и хромосомными перестройками это и характерные для опухолевых клеток нарушения регуляции работы генов за счёт изменений в их структуре и в свойствах клеток. Такие сбои называются эпигенетическими. Эти нарушения обнаруживаются в сотнях генов каждой из опухолевых клеток, например подавляется активность генов-супрессоров роста опухоли. При разных формах рака наблюдаются изменения и специфичных генов, что даёт возможность персонализированного подхода к лечению с помощью различных молекулярно-направленных препаратов.
Кроме неконтролируемого роста опухолевые клетки способны к метастазированию, то есть к внедрению в окружающие органы и ткани и к развитию вторичных опухолевых очагов — метастазов. Это свойство отличает злокачественные опухоли от доброкачественных. Одна из причин миграции и вторжения раковых клеток в другие ткани — геномная нестабильность, которая возникает в процессе накопления генетических и эпигеномных нарушений. В опухолевых клетках может присутствовать множество таких изменений, хотя для возникновения рака достаточно 10—12 мутаций в генах, связанных с опухолью. Например, первый этап развития рака толстой кишки может быть вызван потерей гена АРС на хромосоме 15, последующие изменения затрагивают гены на хромосомах 12, 17 и 18 и обусловливают рост доброкачественных аденом. Дальнейшие мутации в протоонкогенах и генах-супрессорах, а также в генах, контролирующих процессы в клетках, приводят к злокачественному перерождению опухолей. Это дало повод некоторым исследователям назвать рак патологией регуляции клеточных процессов.
С помощью подобных механизмов опухоль может «ускользать» от противораковой терапии. Однако учёным удалось подобрать ключик к решению проблемы: появились препараты, предотвращающие метилирование (изменение молекулы ДНК без изменения порядка нуклеотидов) многих участков ДНК при лечении лейкемии. В результате эпигенетических изменений в опухолевых клетках активируются гены, которые в норме «молчат», а гены, регулирующие нормальные клеточные функции, напротив, ингибируются (сдерживаются). Количество таких изменений огромно, и их роль трудно переоценить, однако они обратимы. Это создаёт основу для новых подходов к терапии. Злокачественные опухоли могут состоять из моноклона, то есть потомков одной клетки-предшественницы. Моноклональность опухоли характерна для многих форм рака. Однако в ряде случаев, например при колоректальном раке, хроническом миелоидном лейкозе, меланоме и т. д., возникает несколько генетически различающихся клонов. В этот процесс вовлечены опухолевые стволовые клетки (см. «Наука и жизнь» № 8, 2013 г., статья «В центре внимания раковые стволовые клетки»).
Итак, в раковых клетках повреждаются протоонкогены и гены-супрессоры роста опухоли. В некоторых случаях эти нарушения связаны с встраиванием в клеточную ДНК вирусных геномов с последующей активацией, например, протоонкогенов. Вирусные инфекции в той или иной мере обусловливают около 15% известных на сегодня онкологических патологий человека. Скажем, с лимфомой Беркитта, В- и Т-клеточными лимфомами ассоциирован вирус Эпштейна—Барр, а с раком шейки матки — вирус папилломы человека 16-го и 18-го типов.
Комплекс перечисленных, а также и других изощрённых механизмов позволяет опухоли динамично развиваться и выживать, избегая опознания и уничтожения иммунной системой организма. Механизмы такой защиты проясняются всё больше и свидетельствуют, что опухоль напоминает многоклеточный организм, который подчиняется определённой эволюции. Да, на опухолевый рост могут оказывать влияние и некоторые эволюционные закономерности. Однако для их исследования требуется рассматривать весь комплекс генетических изменений, а также физиологическую реакцию организма и иммунный ответ. Следовательно, для борьбы с раком важен многосторонний подход, включая прицельную терапию с учётом конкретных генетических изменений, а также эпигенома и онкогенома в целом. Современные способы исследования с привлечением таких технологий, как полногеномное секвенирование (определение их условной аминокислотной или нуклеотидной последовательности), анализ профилей экспрессии генов, и методов фармакогенетики позволяют надеяться на достижение заветной цели.
