Даже если стресс — чисто психологический, он не ограничивается нервной системой, провоцируя целый ряд физиологических реакций. И когда начали искать связи между стрессом и физиологическими последствиями, вышли на иммунную систему, а именно — на воспалительную реакцию. Воспаление — один из способов защиты организма: если в организме появляется инфекция или его собственные клетки разрушаются и гибнут, то в ответ иммунные клетки, находящиеся рядом с очагом инфекции либо раной, выделяют множество сигнальных молекул. В результате кровеносные сосуды становятся более проницаемыми, ткань набухает жидкостью и к проблемному месту приходят новые отряды разнообразных иммунных клеток. Это вызывает у нас не самые приятные ощущения — всё болит, опухает и чешется, но в итоге рана заживает, а инфекция исчезает.
Случается, однако, что воспалительные процессы возникают не по делу. В полную силу они не развиваются, но небольшое воспаление медленно тлеет в недрах здоровых, неинфицированных, неповреждённых тканей и потихоньку там вредит.
Ненормальная иммунная активность возникает по разным причинам, и вред от неё тоже бывает разный. Два года назад в журнале «Cell Metabolism» вышла статья с описанием того, как воспаление связывает ожирение и диабет: оказывается, лишний жир заставляет запасающие его клетки выделять некий белок, который совершенно напрасно активирует иммунные клетки. Возникающая воспалительная реакция уменьшает чувствительность тканей организма к инсулину, а именно такая инсулинорезистентность и лежит в основе диабета 2-го типа. Известно, что атеросклеротические отложения на стенках сосудов, которые ухудшают кровоснабжение органов вплоть до инфаркта, тоже развиваются при активном участии иммунитета и воспалительных сигналов. Есть данные, что воспаление увеличивает вероятность заболеть некоторыми видами рака.
Существует масса работ, в которых говорится о взаимосвязи психологического стресса с воспалением и его последствиями. В «Nature Medicine» два года назад была опубликована статья о том, что стресс может привести к атеросклерозу. В эксперименте у мышей, которым регулярно переворачивали клетку, меняли режим освещения и вообще не давали жить спокойно, повышался уровень иммунных клеток — нейтрофилов и моноцитов. Непосредственной причиной тому был гормон норадреналин, концентрация которого возрастает при стрессе. Когда норадреналин проникал в костный мозг, он связывался с местными служебными клетками, от которых зависит, по какому пути развития пойдут стволовые клетки крови. В результате из-за норадреналина костный мозг начинал производить много нейтрофилов с моноцитами, а они играют большую роль в воспалительной реакции и часто присутствуют в атеросклеротических бляшках. Когда у мышей блокировали действие норадреналина на костный мозг, то число этих иммунных клеток у них падало и, что самое главное, уменьшалось количество бляшек на стенках кровеносных сосудов.
Другой пример связан с мозгом: в начале нынешнего года исследователи из университета штата Огайо обнародовали результаты опытов, в которых мышей подвергали социальному стрессу, подсаживая к ним более крупного и более агрессивного «гостя». Стресс сказывался на поведении животных — мыши становились тревожными, избегали социальных контактов, но, кроме того, у грызунов начинались проблемы с памятью, а в гиппокампе, который служит одним из главных центров памяти, появлялось меньше нервных клеток. Если же животным давали противовоспалительные препараты, то проблемы с памятью у них исчезали (хотя депрессивное поведение сохранялось).
Эти работы — лишь два примера из огромного массива исследований. Но что мы увидим, если от мышей перейдём к людям?
Врачам хорошо известно о повышенном уровне воспаления у людей, находящихся в стрессе. Воспалительный фон можно оценить по молекулярным маркерам, иммунным белкам, передающим сигналы между клетками иммунной системы. Стресс часто приводит к психоневрологическим расстройствам, таким, как депрессия, и связь между воспалительными сигналами и стрессом можно даже использовать в диагностике. Несколько лет назад сотрудники Общеклинической больницы штата Массачусетс сообщили, что им удалось создать диагностический тест, с которым депрессию можно определять по анализу крови, а именно — по девяти воспалительным биомаркерам. Часто среди характерных иммунных белков, сопровождающих стресс, упоминается интерлейкин-6, который, как считается, указывает на определённую вероятность диабета и сердечно-сосудистых болезней. Одна из последних работ на эту тему — статья исследователей из университета Райса, выложенная в июне на сайте журнала «Psychoneuroendocrinology». В ней говорится даже не столько о стрессе самом по себе, сколько об особенностях работы нервной системы, которые могут приводить к угнетённому психическому состоянию. Так, неспособность долго удерживать внимание на чём-либо, повышенная отвлекаемость на посторонние раздражители усиливают общую тревожность, а вслед за ней и уровень воспалительного интерлейкина-6, что приводит к нарушению углеводного обмена — повышается сахар в крови, а это уже прямая угроза диабета. Напротив, если нервная система может «держать себя в руках», то есть не дёргается по любому поводу, то и уровень воспаления, и вероятность диабета будут невелики.
Здесь, правда, стоит уточнить, что само воспаление способно повышать чувствительность к стрессу и усугублять депрессию, что опять-таки подтверждается как опытами на животных, так и клиническими исследованиями. Получается настоящий порочный круг: стресс, спровоцировавший воспалительную реакцию, из-за неё же и усиливается, а усилившись, ещё больше стимулирует воспаление.
Но стресс — понятие достаточно специальное; обычно мы говорим о том, что конкретно нас беспокоит, — об одиночестве, ссорах с близкими и т. д. Такие ситуации изучать труднее, чем ставить эксперимент с мышами, но всё же можно. О том, что социальное отторжение стимулирует воспаление, писали в 2012 году в «Clinical Psychological Science» исследователи из университета Британской Колумбии. Два с половиной года они наблюдали за девушками-подростками. У них периодически выясняли, как обстоят дела «в обществе»: сталкиваются ли они с враждебностью или равнодушием, как они оценивают свой социальный статус и т. д. Одновременно проверяли содержание веществ, указывающих на воспаление, и оказалось, что после случаев социального отторжения уровень воспалительных сигналов у девушек возрастал, и возрастал даже сильнее, чем в каких-либо иных стрессовых ситуациях. Иммунный ответ на социальные проблемы был тем выше, чем выше оценка собственного социального статуса, то есть наиболее общительные люди и заводилы компаний гораздо сильнее переживают, если вдруг обнаруживают, что кто-то не обращает на них внимания. Даже если им кажется, что они этого не замечают, их иммунитет всё равно отреагирует.
Но особенно любопытными оказались результаты исследователей из университета Огайо, которые выясняли, как на иммунную систему влияет одиночество вообще. Здесь мы сделаем небольшое отступление и напомним, что пресловутое воспаление используется как оружие в борьбе с патогенами. Пока организму ничего не угрожает, от него один только вред, но зато во время инфекции, наверно, готовое воспаление окажется кстати. Однако, как оказалось, несмотря на воспаление, несмотря на повышенный уровень интерлейкина-6 у одиноких людей, с вирусами их организм борется хуже. То есть длительный психологический стресс действует на иммунную систему так, что воспаление приносит только вред и не приносит никакой пользы (по крайней мере, в случае вирусной инфекции).
А вот счастье, наоборот, помогает иммунитету. Впрочем, счастье — слишком ёмкое слово, более корректно здесь стоило бы говорить о чувстве удовольствия. Чувство это может быть связано с самыми разными вещами, — оно появляется при удовлетворении каких-то физиологических потребностей, и оно же возникает при достижении важных жизненных целей. С нейробиологической точки зрения чувство удовольствия рождается в системе подкрепления мозга — так называют группу взаимосвязанных нервных центров, в которые входят как некоторые зоны коры, так и подкорковые области. (Впрочем, считается, что эти центры обслуживают не столько само удовольствие, сколько его предчувствие, предвкушение, поэтому система подкрепления определяет нашу мотивацию, помогает выбирать цель и достигать её.)
Один из ключевых отделов системы подкрепления — вентральная область покрышки, которая входит в состав среднего мозга. Исследователи из израильского технологического института «Технион» стимулировали у мышей нейроны вентральной области покрышки, а потом брали у животных иммунные клетки и добавляли к ним патогенные штаммы кишечной палочки. Оказалось, что иммунные клетки после активации системы подкрепления в два раза эффективнее убивают микробов: как сами по себе, в виде клеточной культуры, так и в организме других, обычных мышей, которым их пересаживали.
Дальнейшие эксперименты показали, что вентральная область покрышки влияет на иммунитет через симпатическую нервную систему. Так называют отдел автономной (или вегетативной) нервной системы, чья задача — поддерживать работу внутренних органов в автономном от мозга режиме (сам мозг, если возникнет такая необходимость, может вмешиваться в работу вегетативной нервной системы). Одна из задач именно симпатического отдела — реакция на любой стресс: он мобилизует силы организма на активную деятельность, усиливает обмен веществ и т. д. Стресс же связан с опасностью: велик риск получить рану и чем-то заразиться, поэтому вполне логично, что симпатические нервные центры активируют и иммунитет тоже. При чём же здесь система подкрепления? При том, что она чувствует, когда индивидууму предстоит некое удовольствие, будь то еда или сексуальный контакт. Но и то и другое ведь тоже сопряжено с опасностью заражения. Именно возможная связь удовольствия с опасностью и привела к тому, что в ходе эволюции система подкрепления стала влиять на иммунную систему. Удовольствия современного человека в большинстве случаев редко бывают связаны с чем-то опасным, но иммунитет по-прежнему на всякий случай активируется. Полностью результаты экспериментов опубликованы в июльской статье на сайте журнала «Nature Medicine».
Любопытно, что одна из причин, которая побудила исследователей проследить, может ли удовольствие влиять на иммунитет, стала загадка плацебо. Известно, что эффект плацебо связан с системой подкрепления. Принимая лекарства, мы понимаем, что лечимся, и ждём, что всё скоро пойдёт, как надо. Если под видом настоящего лекарства дать таблетку-пустышку (то есть плацебо), ощущения будут те же и предвкушение грядущего выздоровления можно заметить по системе подкрепления. Эффект плацебо порой действительно помогает при болезнях — возможно, как раз из-за стимулирующего влияния на иммунную систему системы подкрепления.
Но быть постоянно счастливым получается не всегда и не у всех. И для того, чтобы разорвать порочную связь между «нервами» и воспалением, хотелось бы иметь на руках какое-то более надёжное фармакологическое средство. Его вполне можно создать, если мы в деталях узнаем про всех молекулярных посредников между стрессорными нервными сигналами и иммунитетом.
Иммунные сигналы, в том числе и воспалительные, уже сравнительно хорошо изучены. (Об одном из таких сигналов, белкe интерлейкине-6, мы говорили выше.) Однако всё-таки их довольно много, реагируют они на самые разные стимулы, и тут необходимо понять, есть ли какая-то сугубо «нервная» специфика в воспалительной реакции. На эту тему много и плодотворно работают в руководимом доктором биологических наук Наталией Николаевной Кудрявцевой секторе нейрогенетики социального поведения Института цитологии и генетики РАН. Его сотрудники занимаются изучением того, как социальный опыт и генетические факторы вместе сказываются на состоянии организма и как это проявляется на молекулярном уровне и в поведении. С одной стороны, им удалось определить изменения генетической активности в разных областях мозга, обусловленные социальным стрессом. С другой стороны, было показано, что психологический стресс, который возникает при перенаселённости территории или при необходимости постоянно выяснять отношения с конкурентами, влияет на разные «этажи» иммунной системы.
Например, у самцов мышей, долгое время находящихся в социальном проигрыше, замедляется деление клеток в тимусе, или вилочковой железе, в которой происходят созревание, дифференцировка и иммунологическое «обучение» T-клеток. Агрессия, провоцируемая постоянными столкновениями с соседями, изменяет пропорции B- и Т-клеток в иммунных органах. В зависимости от наличия разных мембранных рецепторов В- и Т-клетки (а их существует много разновидностей) выполняют разные задачи. Преобладание тех или иных В- и Т-клеток меняет состояние иммунитета. Как пишут в «Российском физиологическом журнале» Н. Н. Кудрявцева и её коллеги, у мышей в условиях социального стресса баланс клеток меняется так, что это может свидетельствовать об аутоиммунных процессах, когда иммунитет по ошибке начинает атаковать собственные клетки и ткани тела. Отчасти исправить ситуацию можно с помощью интерлейкина-2, сигнального белка, который учит иммунные клетки отличать «чужих», то есть инфекцию, от «своих». В другой статье, опубликованной также в «Российском физиологическом журнале», авторы утверждают, что им удалось увидеть слабое положительное влияние ронколейкина (коммерческой формы интерлейкина-2) на иммунную систему стрессированных животных.
Возможно, в перспективе удастся найти более эффективные средства, которые будут подавлять воспалительные и аутоиммунные последствия стресса не только у мышей, но и у людей.
