Если говорить о событиях, случившихся в самых «горячих» направлениях, то в первую очередь вспоминается опубликованная в журнале «Nature» статья исследователей из Орегонского университета науки и здоровья, которые отредактировали геном человеческих эмбрионов. Речь идёт о знаменитом методе исправления ДНК под названием CRISPR/Cas9. Метод позаимствовали у бактерий, которые с помощью CRISPR/Cas9 борются с вирусами: в бактериальной ДНК в участке под названием CRISPR хранится библиотека вирусных последовательностей, а белки семейства Cas (Cas9 и другие) берут копии с этих библиотечных последовательностей и сравнивают их с любой чужой ДНК, проникшей в клетку. Если сходство есть — значит, в бактерии объявилась вирусная ДНК, и её уничтожают.
Оказалось, что этот метод неизмеримо удобнее, чем другие методы редактирования ДНК, и его можно использовать, чтобы вносить самые разные исправления в клеточный геном. В последнее время не проходит недели, чтобы не была опубликована работа, посвящённая системе CRISPR/Cas9: её постоянно модифицируют и совершенствуют, её испытывают на дрожжах, дрозофилах, круглых червях, табаке и рисе, на клетках мышей, свиней, собак и людей.
Как только метод CRISPR/Cas9 начал применяться в биотехнологии, стало ясно, что рано или поздно дело дойдёт до человека, точнее — до человеческих эмбрионов. Конечно, генетический редактор можно попытаться доставить в неправильно работающий орган или ткань взрослого организма, но если заранее известно, что ребёнок получится генетически больным, то почему бы не исправить ему гены в самом-самом начале развития? Но насколько правомерно вмешиваться в ДНК эмбриона? Дискуссии этического характера шли бы ещё долго, если бы в 2015 году китайские исследователи из Университета Сунь Ятсена не объявили, что уже использовали CRISPR/Cas9 на человеческих эмбрионах. В итоге удалось договориться, что с определёнными оговорками метод можно применять и к человеческим эмбрионам. Теперь, скорее всего, подобных работ станет много больше, и вышеупомянутая статья в «Nature» — лишь одна из первых.
Правда, если кто-то в связи с этим ждёт появления «дизайнерских детей» или каких-нибудь генетически модифицированных суперсолдат, то ждать ему придётся довольно долго. Проблема в том, что с эмбрионами эффективность метода CRISPR/Cas9 не стопроцентная: в некоторых зародышах изменения вносятся только в одну копию гена (хотя у нас всякий ген, как известно, находится в двух вариантах — отцовском и материнском), а в некоторых зародышах редактирование вообще не срабатывает. Наконец, что более важно, если возможности CRISPR/Cas9 в «редактировании человека» сравнить с бочкой мёда, то в ней есть ложка дёгтя, которая касается точности метода.
Точность CRISPR/Cas9 всегда называют одним из самых больших плюсов — считается, что он не редактирует ничего лишнего. Но минувшим летом вышло как минимум две довольно серьёзные статьи (в «Nature Methods» и в «Nature Medicine»), в которых говорится, что CRISPR/Cas9 пока что мало подходит для редактирования человеческих генов, уж очень велик риск незапланированных исправлений. Проблема в большой вариабельности наших генов: одна и та же последовательность ДНК у двух разных людей может отличаться на одну или несколько букв. Хотя на функции гена такие замены часто никак не влияют, из-за них редактирующая машина может сработать в десятке, а то и в сотне точек в геноме. Впервые о том, что разнообразие генов может ввести CRISPR/Cas9 в заблуждение, заговорили ещё три года назад, но сейчас удалось количественно оценить масштаб проблемы: в отдельных случаях число ошибок может доходить до десяти тысяч. Правда, некоторые гены не провоцируют CRISPR/Cas9 ни на какие ошибки, и с ними CRISPR/Cas9 работает исключительно точно. Учитывая, что новый метод слишком удобен, чтобы от него можно было просто взять и отказаться, биотехнологи, конечно, сделают всё возможное, чтобы повысить его точность вне зависимости от того, какие гены ему придётся исправлять.
В том, что методы генной инженерии будут использовать в медицине всё шире, нет никаких сомнений. Уже сейчас с их помощью можно поистине творить чудеса, как это случилось с семилетним мальчиком, которого удалось вылечить от тяжёлого генетического заболевания под названием «буллёзный эпидермолиз». Из-за мутаций в кожных клетках верхний слой кожи при буллёзном эпидермолизе отслаивается и распадается — кожа как будто растворяется. Мальчику, у которого было поражено 80% кожи, вырастили здоровую кожу из его же собственных клеток, в которых предварительно исправили генетические дефекты; статья с описанием этого случая была опубликована в «Nature» в начале ноября.
Другая область биотехнологий, которая на протяжении многих лет остаётся одной из главных, — клеточные технологии. Речь в первую очередь о стволовых клетках и их способности превращаться в клетки любого другого типа. Действительно, стволовые клетки могут сделать многое для регенеративной медицины, когда из них выращивают ткань или даже целый орган на замену испортившемуся. Правда, целые органы для пересадки ещё не выращивают, однако работы в этом направлении идут полным ходом: например, исследователи из Токийского университета вместе с коллегами из Стэнфорда вырастили в крысах мышиную поджелудочную железу — клетки из неё потом использовали, чтобы пересадить мышам с диабетом. Иными словами, удалось показать, что органы можно выращивать в межвидовых химерах: когда животное одного вида служит инкубатором для биоматериала другого вида. Дело в том, что выращивать орган или ткань вне организма не всегда возможно, клетки ведут себя иначе. Чтобы получить именно то, что нужно, требуется организм-«нянька».
И грызунами тут дело не ограничивается. Наверняка многие помнят новость про «свиночеловека»: исследователи из Института Солка (США) в начале прошлого года сообщили в «Cell», что им удалось сконструировать зародыш, состоящий из клеток человека и свиньи, и что такой зародыш даже какое-то время развивался внутри свиноматки. В перспективе в таких химерах можно выращивать органы из собственных клеток пациента: после пересадки они не будут вызывать проблем с иммунитетом. Подобные эксперименты могут оказаться бесценными при исследованиях врождённых патологий.
Кроме того, продолжает развиваться направление, связанное с выращиванием миниорганов, когда для исследовательских целей создают или какую-то часть большого органа, или его крошечное подобие. Порой это даже не орган, а целый эмбрион. Его в буквальном смысле слова собрали вручную исследователи из Кембриджа и он оказался очень похож на настоящий (такой мышиный полуискусственный эмбрион описан в одном из прошлогодних номеров «Science»).
Медицинские устройства — меньше, умнее, долговечнее
От органов, выращиваемых из клеток, было бы логично перейти к обычным медицинским устройствам. Слово «обычные» тут, конечно, нужно брать в кавычки: вряд ли так можно назвать кардиостимулятор, который работает прямо от сердца, превращая с помощью пьезоэлемента энергию сокращений в электрическую энергию. Модель такого кардиостимулятора обсуждают давно, одна из последних описана в «Journal of Intelligent Material Systems and Structures» сотрудниками Университета Баффало (США); и сейчас речь идёт уже о том, чтобы начать ставить такой стимулятор людям. Нельзя назвать обычным и термометр, который измеряет температуру внутри тела и который получает электроэнергию с помощью желудочного сока — его создали в Массачусетском технологическом институте. И вряд ли обычным покажется датчик глюкозы, который разрабатывают в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН вместе с коллегами из Великобритании и Германии: этот датчик представляет собой что-то вроде татуировки, когда под кожу вводятся микрокапсулы, постоянно отслеживающие уровень сахара в крови и передающие информацию на мобильное устройство. «Умная тату» должна работать год, а то и дольше, правда, авторам изобретения ещё предстоит придумать, как автоматизировать производство таких капсул.
В целом подобные находки иллюстрируют большое и активно развивающееся направление в медицине, нацеленное на создание очень маленьких и очень умных диагностических и лекарственных средств: лекарства должны сами собой освобождаться в теле человека в нужное время, мини-датчики должны постоянно следить за физиологическими показателями, а микроэлектроника должна работать как можно дольше.
И раз уж мы упомянули кардиостимуляторы, стоит вспомнить про своеобразного робота, который помогает сердцу сокращаться: он представляет собой силиконовый чехол, который становится как бы дополнительным мышечным слоем — его структура имитирует устройство внешних мышечных слоёв сердца. Робот сокращается благодаря пневматическому насосу и, сокращаясь, помогает работать сердцу. Его можно сделать по индивидуальной мерке с учётом анатомических и клинических особенностей конкретного сердца: например, если у пациента проблема с левым желудочком, то силиконовый робот будет сильнее работать именно с левой стороны. Главный плюс робота в том, что он сам никак не соприкасается с кровью, в отличие от всех прочих моделей искусственной сердечной мышцы. В последнее время робототехники активно конструируют «мягких роботов», которые благодаря своей гибкости и эластичности способны имитировать движения живых объектов, будь то плывущая медуза или сокращающаяся мышца, и силиконовый миокард, созданный исследователями из Гарварда, — замечательный пример такого устройства.
Лекарства от рака и вездесущий иммунитет
Если говорить о медицине в более широком смысле, то одни из самых главных тем в ней — это рак, это иммунитет и различные проблемы с иммунитетом, диабет, сложные психоневрологические расстройства. Причём надо учитывать, что всё связано друг с другом: говоря об онкологических болезнях, мы обязательно выйдем на иммунитет, а говоря об иммунитете, волей-неволей придётся затронуть обмен веществ, избыточный вес и нервный стресс.
Лекарства против злокачественных опухолей ищут в лабораториях по всему миру и находят порой в совершенно неожиданных местах: например, сотрудники Урбинского университета им. Карла Бо (Италия) выяснили, что деление раковых клеток можно затормозить клубничным экстрактом, а исследователи из Дальневосточного федерального университета обнаружили вещества с антионкогенным действием в офиурах из Охотского моря и в морских огурцах. Да и в нашем собственном организме есть помощники, на которых можно положиться в борьбе с раком. Так, исследователи из Копенгагенского университета обнаружили, что адреналин, появляющийся в крови во время физкультуры, понуждает раковые клетки к самоубийству (правда, к такому действию адреналина чувствительны только клетки определённого типа). А сотрудники Института Гюстава Русси (Франция) и их коллеги из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона при Техасском университете (США) в двух прошлогодних статьях в «Science» сообщили, что иммунная атака на раковые клетки зависит от кишечной микрофлоры — оказывается, наши симбио-тические бактерии помогают иммунитету атаковать рак в полную силу.
Иммунные методы борьбы с онкологическими болезнями сейчас разрабатывают очень активно, потому что с помощью иммунитета можно достать те раковые клетки, у которых появилась устойчивость к обычным лекарствам. Задача — активировать иммунитет больного, чтобы его собственные иммунные клетки начали эффективно охотиться за злокачественными клетками. Один из способов настроить иммунитет на охоту на рак — забрать иммунные клетки из организма и натаскать их на опухолевые клетки в специальном искусственном органе, имитирующем вилочковую железу. При таком «внешнем» обучении иммунные клетки становятся способны очень точно различать клетки опухоли и при этом не трогать здоровые ткани. Впрочем, как говорится в апрельской статье в «Nature Methods», в клинике такой метод пока что не испытывали.
Действуя на иммунитет, нужно быть осторожным, поскольку в нашем организме он влияет буквально на всё и связан со всем. Хотя то же самое можно представить и более оптимистично: если иммунитету до всего есть дело, то и мы можем через него попытаться вылечить такие заболевания, которые раньше либо вообще не лечили, либо лечили плохо. И это ещё один заметный тренд в современной биологии — выяснять, как и на что влияет иммунитет. В прошлом году мы узнали, что иммунные клетки-макрофаги помогают клеткам сердца проводить сократительный импульс и тем самым поддерживают правильный ритм в сердечной мышце; что Т-клетки стимулируют деление стволовых клеток, отвечающих за рост волос; что воспаление, понукаемое некоторыми типами иммунных клеток, стимулирует аппетит — иными словами, иммунитет в буквальном смысле заставляет нас больше есть, причём настолько больше, что, как показали эксперименты физиологов из Института метаболизма Общества Макса Планка (Германия), всё может кончиться ожирением и диабетом. А исследователи из японского Института физико-химических исследований (RIKEN) опубликовали в «Nature Immunology» статью, в которой описывали, как иммунитет может влиять на психику: оказывается, из-за слишком активных иммунных клеток мозгу начинает не хватать нейромедиаторов, с помощью которых нейроны обмениваются сигналами, и такая нехватка нейромедиаторов неизбежно сказывается на поведении.
Мозговые сложности
И здесь самое время вспомнить про большую научную область с огромным числом направлений — про нейробиологию. Львиная доля исследований в ней — попытки понять, как работает мозг человека, особенно в том, что касается высших когнитивных функций: памяти, внимания, общения с другими людьми и т. д. С развитием нейробиологических методов мы стали лучше понимать, что при этом происходит в мозге, и уже давно никто не удивляется тому, что наши прежние представления порой приходится серьёзно пересматривать. Например, выясняется, что какая-то область мозга выполняет функции, о которых и подумать никто не мог. Характерный пример — амигдала, или миндалевидное тело, к которому издавна приклеилось название «центр страха». На деле амигдала занимается и другими эмоциями, и не обязательно неприятными. В минувшем году в журнале «Neuron» вышла статья, в которой говорилось, что некоторые нейроны «центра страха» работают не на страх, а на удовольствие — они запоминают приятные ощущения и потом побуждают искать эти ощущения и дальше. В той же амигдале, как пишут авторы другой статьи в журнале «Cell», находится центр охотничьего поведения, а исследователи из Калифорнийского технологического института (США) обнаружили, что некоторые нейроны миндалевидного тела помогают оценивать нам неопределённые и двусмысленные эмоции, которые мы видим у других людей.
Часто оказывается, что какая-то сложная функция распределена между разными зонами мозга, которые на первый взгляд к этой функции не могут иметь никакого отношения. Например, сотрудники Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики» вместе с коллегами Нортумбрийского (Великобритания) и Орхусского (Дания) университетов выяснили, что для того, чтобы понять смысл слова, означающего конкретное действие, языковые центры мозга обращаются к двигательной коре. То есть когда мы читаем глагол «бросать», то вместе с обычными языковыми зонами в мозге активируется область коры, отвечающая за движения рук. Вообще в последнее время нейробиологи, занимающиеся мозгом и высшей нервной деятельностью, изучают не столько конкретные зоны, сколько информационные каналы, которые эти зоны объединяют. Некоторые задачи, которые приходится выполнять мозгу, требуют объединённого усилия самых разных отделов. Как выяснили исследователи из Института человеческого мозга и сознания Общества Макса Планка, понять другого человека, то есть понять его мысли, чувства, мотивы поведения можно только в том случае, если в мозге хорошо развиты особые нейронные «провода», связывающие различные области височной и лобной долей коры.
Спать нужно ритмично
В нейробиологии есть одна очень интригующая область, которая неизменно привлекает внимание широкой публики — это исследования сна. Однако сон — лишь одно из проявлений суточных ритмов, которым подчиняется в нашем организме буквально всё, от иммунитета до нервной системы, от гормонов до температуры тела. Суточными ритмами управляет специальный молекулярный механизм, и за его расшифровку в прошлом году дали Нобелевскую премию по физиологии и медицине (об этом читайте в «Науке и жизни» № 11, 2017 г., статья «Молекулярные ритмы жизни»). Но Нобелевская премия вовсе не означает, что тема закрыта, скорее, наоборот. Главные биологические часы находятся в мозге, но ритмами управляют не только клетки мозга: исследователи из Медицинской школы Морхауз (США) обнаружили, что мышцы помогают мозгу держать суточный ритм и справляться с последствиями недосыпа.
А недосып — это действительно плохо: недостаток сна и вообще любой сбой в биологических часах увеличивает вероятность тяжёлых системных расстройств, от ожирения и диабета до злокачественных болезней. Впрочем, в организме есть системы защиты, которые помогают бороться с «часовыми» проблемами, и одна из таких систем — женские половые гормоны. В октябре прошлого года исследователи из Гуэлфского университета (Канада) опубликовали в журнале «Cardiovascular Research» статью, в которой объясняли, почему женское сердце в среднем крепче мужского: оказывается, женские гормоны защищают сердце от проблем, связанных с нарушениями в суточных ритмах, и отчасти поэтому проблемы с сердцем у женщин начинаются позже, чем у мужчин.
Стоит уточнить, что суточные ритмы у разных людей могут подчиняться разному расписанию; иными словами, у «сов» и «жаворонков» есть довольно много разновидностей, и разница между их расписаниями может составлять несколько часов. Однако собственный график сна и бодрствования нужно соблюдать. А что делать, если график всё-таки пошёл под откос и каждый день приходится бороться с дневной сонливостью? Тогда, как уверяют сотрудники Колорадского университета в Боулдере (США), достаточно провести несколько дней без электронных устройств и искусственного освещения, — в февральской статье в «Current Biology» они пишут, что отдых от гаджетов помогает ввести организм в его суточное расписание (и, кстати, в таких условиях заодно сглаживается различие между «совами» и «жаворонками»).
Акулы, попугаи и любовь
Но если отвлечься от больших направлений с большими открытиями, которые знаменуют собой большие успехи, что можно напоследок вспомнить из прошлого года? Может быть, акул, которые, глотая добычу, помогают себе плечами — об этом в «Proceedings of the Royal Society B» написали биологи из Брауновского университета (США)? Или чёрных какаду, которые, ухаживая за самками, ритмично бьют палочкой по дереву? Чёрные какаду, кстати, остаются единственными животными, способными удерживать постоянный ритм. Исследователи из Австралийского национального университета, описывая попугаев-ударников в статье в «Science Advances», сообщают, что какаду даже палочки для музицирования делают себе сами. Ещё на ум приходит давно вымерший тираннозавр, у которого измерили силу укуса. Исследователи из университетов штатов Оклахома и Флорида (США) проанализировали строение челюстей и черепа тираннозавра и ближайших современных родственников динозавров, то есть аллигаторов, крокодилов и птиц, и пришли к выводу, что тираннозавры кусали с силой около 34,5 тысячи ньютонов, а это равно примерно весу трёх микролитражных автомобилей.
Но лучше всего, наверно, завершить обзор двумя примерами того, как наука помогает человеку познать самого себя. И оба примера — про любовь. Во-первых, эксперименты исследователей из Университета Западной Австралии показали, что андростадиенон и эстратетраенол, которые считаются человеческими феромонами, никак не влияют на привлекательность. Впрочем, эти вещества вполне могут как-то действовать на нас, просто эффекты от них проявляются сложнее, в виде опосредованных эмоциональных реакций.
И во-вторых — сколько бы мы ни представляли себе идеального мужчину или женщину, наши реальные предпочтения не обязательно соответствуют тому, что мы себе навыдумывали. Те, кто нам действительно нравится, вполне могут быть похожи на идеал, однако, как говорится в сентябрьской статье в «Psychological Science», предсказать по идеальной картинке, кто именно нам понравится, невозможно. И то, что любовь предсказать нельзя, несомненно, один из самых выдающихся научных результатов прошлого года.
