Самые многочисленные в организме — кишечные бактерии. Их как минимум около 1000 видов (хотя 99% из них приходится на 30—40 главных видов). В научно-популярной литературе кишечную микрофлору порой называют дополнительным органом. Бактерии желудочно-кишечного тракта помогают нам расщеплять многие трудноперевариваемые соединения, в первую очередь сложные углеводы, вроде крахмала, пищевых волокон и др., облегчают всасывание магния, кальция и железа, синтезируют для нас витамин К и некоторые витамины группы В. Но этим роль кишечных бактерий не ограничивается: они влияют буквально на всё, от иммунитета до мозга. Каждый месяц выходит множество научных статей, посвящённых различным аспектам микрофлоры: кто-то исследует, откуда она берётся и как меняется в течение жизни; кто-то изучает её взаимоотношения с другими микрообитателями организма — вирусами, грибами, простейшими; кто-то анализирует состав микрофлоры с точки зрения эволюции. Чтобы описать всё, что мы знаем о наших бактериях, понадобится целая книга, и не одна, поэтому сейчас мы бегло упомянем лишь о некоторых, по нашему мнению, наиболее интересных «микрофлорных» темах.
Микрофлора против ожирения
У биологов и медиков накопилась масса данных о том, что микрофлора людей с диабетом или избыточным весом отличается от микрофлоры здоровых людей. Естественно, возникает вопрос, в какую сторону тут работает причинно-следственная связь. Для начала попробовали проследить эту связь на мышах. Что будет, если, например, пересадить бактерии от толстой мыши к худой? Не потолстеет ли она? И наоборот, не похудеет ли толстая мышь от бактерий, взятых от худой? Результаты экспериментов подтвердили: микрофлора влияет на массу тела, а заодно и на вероятность диабета второго типа, который часто сопутствует избыточному весу.
Если подсунуть мышам человеческие штаммы микроорганизмов, результат окажется тот же: бактерии от полных людей заставят мышей пополнеть, даже если они будут есть свою обычную еду, — такой эксперимент несколько лет назад описали в статье в «Science» исследователи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Более того, когда животным, потолстевшим из-за человеческих бактерий, давали другие бактерии, взятые уже у худых людей, то мыши переставали набирать вес. Но при этом «бактерии нормального веса» не приживались в кишечнике толстых мышей, если животных держали на нездоровой диете, бедной клетчаткой и перенасыщенной жирами. То есть питание играет существенную роль в том, какие бактерии получат преимущество.
Было бы интересно узнать, какие именно группы микробов можно назвать «бактериями нормального веса». Среди тех, кому можно приписать защиту от ожирения, чаще всего упоминают род Bacteroides и ещё ряд других, например бактерию Akkermansia muciniphila. Конечно, вряд ли всё сводится к конкретному виду или роду. В последнее время обычно говорят о том, что здоровая микрофлора — это разно-образная микрофлора, то есть не столько та, в которой преобладают какие-то особо полезные бактериальные штаммы, сколько собранная из большого количества самых разных видов. Но в любом случае важно знать механизм, с помощью которого бактерии влияют на обмен веществ.
С одной стороны, они питаются в прямом смысле с нашего стола. И есть свидетельства в пользу того, что кишечные микробы могут влиять на наши предпочтения в еде. Причём изменения в предпочтениях начинаются как раз тогда, когда микрофлора утрачивает разнообразие. Можно предположить, что, если в кишечнике живёт много разных видов, они тратят много сил на конкуренцию друг с другом, поэтому им не до того, чтобы диктовать хозяину, как питаться. Если же всё сводится к небольшому числу видов, то микробы начинают использовать хозяина как инструмент для получения еды, причём еды высокоэнергетической и легкоперерабатываемой, — так что человек начинает есть то, что называется вредной едой. Бактерии получают свою порцию легкодоступной энергии, но всё остальное достаётся человеку в виде лишних калорий.
С другой стороны, микробы продуцируют массу химических веществ, часть которых получается при переваривании пищи, а часть синтезируют они сами. Эти вещества могут работать сигналами для наших клеток, направляя обмен веществ в ту или иную сторону. Например, известно, что короткоцепочечные жирные кислоты (пропионовая, масляная и им подобные), которые образуются при расщеплении бактериями растительной клетчатки, благотворно влияют на метаболизм глюкозы. А особый бактериальный белок позволяет управлять синтезом жёлчных кислот в печени, которые, в свою очередь, получаются из холестерина. Превращая холестерин в жёлчные кислоты, печень отправляет их в кишечник, и бактерии могут сообщить печени, когда жёлчных кислот много, а когда мало, тем самым отрегулировав уровень холестерина.
Саму жёлчь микрофлора также перерабатывает, и в результате получается соединение под названием «дезоксихолиевая кислота». В 2012 году в «Nature» вышла статья, в которой говорилось, что при ожирении уровень этой кислоты становится особенно высок и, что важно, из-за неё возрастает вероятность рака печени (эксперименты ставили на мышах). Известно, что избыточный вес связан с онкологическими заболеваниями, и по крайней мере в некоторых случаях связующим звеном тут выступают кишечные бактерии.
Можно ещё вспомнить об индоле и индолпропионовой кислоте — их также производят желудочно-кишечные бактерии. В двух статьях, опубликованных в прошлом году в журналах «PNAS» и «Scientific Reports», говорится о том, какую пользу получает организм от обоих этих веществ. Индол, как показали эксперименты с круглыми червями, дрозофилами и мышами, помогает противостоять возрастным болезням: животные, у которых было много «индольных» бактерий, умирали не позже обычного, но зато у них была здоровая старость. В другой статье речь идёт уже о людях: авторы работы утверждают, что высокий уровень индолпропионовой кислоты в крови предотвращает диабет второго типа. Бактерии производят особенно много индолпропионовой кислоты, если в нашем рационе много растительной клетчатки — тех самых трудноперевариваемых углеводов.
Наконец, влияние бактерий на обмен веществ может зависеть от иммунитета. В частности, иммунная система с помощью гамма-интерферона может изгонять из кишечника одну из «бактерий похудения» — Akkermansia muciniphila. Если она есть, то клетки организма нормально реагируют на инсулин и впитывают глюкозу, если же A. muciniphila становится мало, клетки перестают чувствовать инсулин, а это — один из главных предвестников и симптомов диабета второго типа. В статье в «Nature Communications», опубликованной в 2016 году, говорится, что численность бактерий можно поднять, если подавить синтез гамма-интерферона — иными словами, нормальный обмен веществ зависит от того, в каком состоянии находится иммунитет.
Микрофлора и иммунитет
Тут самое время поразмышлять о взаимоотношениях иммунитета и кишечной микрофлоры в целом. Вообще говоря, иммунная система должна уничтожать бактерии. В тимусе, или вилочковой железе, специальные иммунные клетки учатся отличать собственные клетки организма от чужеродных элементов. Но кишечные бактерии уничтожать нельзя. Отличить же в огромной массе кишечной микрофлоры хорошие бактерии от плохих очень непросто. В кишечнике для этого есть свой департамент иммунной системы, так называемая кишечная лимфоидная ткань, причём некоторых иммунных клеток тут больше, чем в селезёнке, лимфатических узлах и костном мозге, вместе взятых. Несколько лет назад в «Nature» появилась статья, авторы которой утверждали, что созревающие иммунные клетки, в чьи обязанности входит отличать своих от чужих, проходят дополнительный «учебный курс» в кишечнике, где запоминают дружественную микрофлору, так сказать, в лицо. С другой стороны, даже дружественные бактерии могут превратиться в патогенные, если слишком близко подойдут к эпителиальным клеткам кишечника (обычно их разделяет друг от друга толстый слой слизистой оболочки). Чтобы этого не случилось, иммунитет формирует вокруг бактериальных клеток особые белковые капсулы, не позволяя им подойти к эпителию вплотную. Но если такое всё-таки случится, иммунные клетки, вероятно, могут как-то перенастроиться, чтобы отбить атаку друзей, ставших врагами. Так или иначе, пока мы не знаем во всех деталях, как микрофлора и иммунитет притираются друг к другу.
Однако не стоит думать, что всё взаимодействие между иммунитетом и микрофлорой заключается в том, что иммунитет выдаёт хорошим бактериям разрешение на работу. Например, известно, что многие аутоиммунные заболевания происходят из-за малого разнообразия микрофлоры в детском возрасте. Иммунные клетки, которые видели мало бактерий в кишечнике (и не только в кишечнике), хуже различают «своих» и «чужих» и могут внезапно атаковать дружественную бактерию или безобидную пищевую молекулу. Предрасположенность к аллергии, астме, диабету первого типа (при котором иммунитет атакует клетки поджелудочной железы) может возникать из-за того, что иммунная система в своё время общалась со слишком скудным набором кишечных бактерий. С другой стороны, такие серьёзные желудочно-кишечные заболевания воспалительной природы, как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, возникают на фоне разбалансированной микрофлоры, когда её разнообразие уменьшается и преимущество получают какие-то отдельные штаммы.
Очевидно, кишечные бактерии активно общаются с иммунными клетками с помощью каких-то сигнальных веществ. Причём было замечено, что одни бактерии, например Bacteroides fragilis и некоторые клостридии, помогают затушить воспаление, другие же, наоборот, активируют в иммунных клетках воспалительные молекулы. Иными словами, чтобы воспалительная реакция была не слишком сильной и не слишком слабой, в кишечнике должен быть правильный баланс между разными микробами.
Короткие жирные кислоты, о которых мы упоминали в связи с метаболизмом глюкозы, играют роль и во взаимодействии бактерий и иммунитета. Они подавляют иммунные сигналы, которые могут привести к аутоиммунной реакции. В частности, известно, что высокий уровень коротких жирных кислот снижает вероятность астмы. Что до пищевой аллергии, то тут можно вспомнить эксперименты сотрудников Чикагского университета, которые давали мышам с аллергией на арахис раствор с клостридиями, и аллергия у животных слабела. Дальнейшие исследования показали, что клостридии побуждают иммунитет синтезировать противовоспалительный белок, который подавляет аллергическую реакцию.
Некоторое время назад исследователи из Гарварда обнаружили, что кишечные бактерии помогают иммунитету создавать новые белки иммуноглобулины, или антитела. Как мы знаем, антитела — продукт В-лимфоцитов, которые постоянно тасуют куски генов иммуноглобулинов; в результате получается множество разновидностей антител. Если в организме появится какая-то абсолютно незнакомая инфекция, то среди разнообразнейших антител явно найдётся то, которое сможет опознать молекулы неизвестного патогена. И вот оказалось, что В-лимфоциты активнее перемонтируют иммуноглобулиновые гены, если в кишечнике есть бактерии, — то есть микрофлора каким-то образом стимулирует разнообразие антител.
Наконец, последний замечательный пример благотворного влияния кишечных бактерий на иммунитет — это их помощь в борьбе со злокачественными опухолями. И эксперименты на животных, и наблюдения за онкобольными говорят о том, что микрофлора помогает иммунной системе атаковать раковые клетки в полную силу и что без микрофлоры или с ослабленной микрофлорой эффективность противораковых средств будет заметно ниже.
Микрофлора и мозг
Но самые интригующие новости связаны, пожалуй, с действием микрофлоры на нервную систему. В кишечнике находится огромное количество нервов, в том числе и отростки блуждающего нерва, который сообщает информацию прямо в мозг. В кишечнике же синтезируется 90% серотонина и половина всего дофамина, содержащихся в нашем теле, — а серотонин и дофамин активно используют нейроны мозга. Естественно, бактерии, которые живут в желудочно-кишечном тракте и активно с ним взаимодействуют, через кишечник могут общаться и с центральной нервной системой.
Впервые о том, что микрофлора влияет на поведение, активно заговорили в первой половине 2000-х, после экспериментов с мышами, лишёнными кишечных бактерий. Оказалось, что такие мыши острее реагируют на стресс. Это заметно по активности гипоталамуса и гипофиза в мозге и по активности надпочечников (так называемая гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось — важная нейроэндокринная система, которая контролирует огромное количество физиологических процессов, в том числе и стрессовые реакции). В 2011 году в журнале «PNAS» вышла статья, авторы которой утверждали, что присутствие или отсутствие бактерий в пищеварительной системе сказывалось на активности 40 генов в нервных клетках. Дальнейшие исследования показали, что кишечные бактерии синтезируют целый ряд нейроактивных молекул, включая такие нейромедиаторы, как ацетилхолин и серотонин, и что микробы могут влиять на мозг в том числе и через иммунные сигнальные белки.
Например, в экспериментах исследователей из Калифорнийского технологического института бактерия Bacteroides fragilis избавила мышей от отдельных симптомов аутизма. Некоторые изменения в микрофлоре сопутствуют депрессии и повышенной тревожности, и это можно исправить с помощью тех или иных микробов. Большая часть таких исследований выполняется на животных, однако в последнее время в них всё чаще фигурируют люди. Например, в недавней статье в «EBioMedicine» говорится, что пробиотики ослабляют послеродовую депрессию, а в более старой работе в журнале «Gastroenterology» сотрудники Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе даже описали, как пробиотики меняют активность человеческого мозга: большая часть изменений касалась зон, связанных с эмоциями. Хотя исследования на людях пока что не столь многочисленны, чтобы делать какие-то надёжные выводы, тем не менее накапливается всё больше данных, что микрофлора влияет на эмоциональную сферу и на способность противостоять стрессам. Вероятно, антистрессовое влияние бактерий связано с тем, что они подавляют воспалительную реакцию (о том, как связаны стресс и воспаление, можно прочесть в статье «Говорят, все болезни от нервов» в «Науке и жизни» № 12, 2016 г.).
Еда для бактерий
Конечно, порой случается так, что вред от микрофлоры перевешивает пользу. О том, что кишечные бактерии бывают связаны с избыточным весом, мы уже говорили. Заодно можно вспомнить статью в «Cell» в позапрошлом году, в которой сообщалось, что кишечные бактерии могут ускорить болезнь Паркинсона, и прошлогоднюю статью в «Science» про бактерий, которые помогают выживать раковой опухоли, расщепляя лекарства против неё. Чтобы такого не происходило, нужно знать, как поддерживать свою микрофлору в здоровом состоянии.
Поскольку микрофлора имеет дело непосредственно с едой, то и действовать на неё лучше с помощью еды. «Хорошие» бактериальные молекулы — короткоцепочечные жирные кислоты — получаются, когда бактерии расщепляют клетчатку, значит, нужно есть больше растительной пищи, овощей и фруктов.
О том, что овощи и фрукты улучшают микрофлору, написано много. В качестве примера можно привести статью в журнале «Nutrients», опубликованную в мае этого года исследователями из Университета ИТМО и их коллегами из других научных центров России, США, Нидерландов и Великобритании. Они оценили рацион 248 добровольцев, разработали для них персональную диету, более сбалансированную и обогащённую пищевыми волокнами, которую нужно было соблюдать две недели, а затем сравнили состояние микрофлоры до двухнедельной диеты и после. Разумеется, исследователи принимали во внимание и другие факторы, которые могли повлиять на кишечные бактерии, включая пищевые привычки, приём антибиотиков, пол и возраст. Изначально состояние микрофлоры было лучше у тех, кто регулярно потреблял много овощей и фруктов. Но и у тех, у кого микрофлора была не очень, она заметно улучшалась через эти две недели на специальной диете. В частности, становилось больше тех бактерий, что дают масляную кислоту, одну из тех коротких жирных кислот, которые хорошо влияют на метаболизм и иммунитет. Обычно подобные исследования проводятся в условиях клиники под жёстким контролем, но сейчас смысл был в другом: показать, что даже нестрогое соблюдение «волокнистой» дие-ты всего лишь через две недели приводит к положительным изменениям.
Также есть работы, в которых говорится, что микрофлору можно улучшить, если в еде присутствуют растительные полифенолы. Полифенолов содержится много в чае, как зелёном, так и чёрном, какао-бобах, винограде (и красном вине), брокколи, миндале. Другой источник радости для кишечных бактерий — ферментированная еда, от кислой капусты до разнообразных кисломолочных продуктов. Здесь, кстати, стоит напомнить, что о пользе молочнокислых продуктов для кишечной микрофлоры много писал наш нобелевский лауреат Илья Ильич Мечников. Он вообще считал, что «кислое молоко» может отсрочить старость и смерть (в свете новейших исследований микрофлоры надо признать, что Мечников, вероятно, был не так уж неправ в своём отношении к «кислому молоку»). В целом общий вывод такой: чтобы поддерживать кишечную микрофлору в здоровом состоянии, нужно питаться разнообразно.
В то же время многие исследования посвящены тому, чего есть не надо. Одна из самых масштабных статей на эту тему опубликована в «Science» в 2016 году. В ней сотрудники Лёвенского католического университета описывают 126 факторов, влияющих на микрофлору. Среди факторов, которые влияют негативно, предсказуемо оказались еда с быстроусваиваемыми углеводами, а также чипсы, попкорн и прочие «печеньки» вкупе со сладкими напитками; кроме того, разнообразные лекарства: антибиотики, осмотические слабительные, бензодиазепины, антидепрессанты, антигистаминные и гормональные препараты. Конечно, надо помнить, что состав микрофлоры у людей может довольно сильно отличаться, потому что все мы по-разному питаемся и живём с разными привычками; однако, например, антибиотики или недостаток овощей в питании влияют на микрофлору независимо от индивидуальных различий.
Говоря об улучшении микрофлоры, нельзя не вспомнить про пребиотики (пищевые добавки, которые стимулируют размножение полезных кишечных бактерий) и пробиотики (препараты, которые содержат эти самые бактерии). Действительно, и те и другие часто рекомендуется пить после курса антибиотиков, чтобы восстановить микрофлору, те и другие регулярно используют в исследованиях как на животных, так и на людях. Однако если нужно добиться долгого и надёжного эффекта в отношении микрофлоры, то лучше всё-таки это делать с помощью правильного питания и вообще здорового образа жизни, без вредных привычек, и регулярно занимаясь спортом. Кстати, физические упражнения сами по себе помогают создать здоровую микрофлору. Здесь напоследок мы вспомним статью в журнале «Gut Microbes», вышедшую в конце прошлого года. В ней описан эксперимент, в котором несколько десятков людей, страдающих ожирением, заставляли трижды в неделю по 30—60 минут активно заниматься физическими упражнениями. При этом питались они так же, как и раньше, тем не менее через полтора месяца их микрофлора стала более здоровой. А то, что изменения в лучшую сторону исчезли, как только участники эксперимента вернулись к сидячему образу жизни, с очевидностью доказывает: физическая активность может сильно помочь тому, кто хочет сохранить хорошие отношения со своими кишечными бактериями.
Комментарии к статье
* Раньше считалось, что число бактериальных клеток в 10 раз превосходит число клеток тела, однако в последние годы это соотношение было скорректировано.
