АНКЕТА "ВЧЕРА, СЕГОДНЯ, ЗАВТРА"
1. Охарактеризуйте, пожалуйста, состояние области науки, в которой вы работаете, каким оно было примерно 20 лет назад? Какие тогда проводились исследования, какие научные результаты явились самыми значительными? Какие из них не потеряли актуальности на сегодняшний день (что осталось в фундаменте здания современной науки)?
2. Охарактеризуйте сегодняшнее состояние той области науки и техники, в которой вы трудитесь. Какие работы последних лет вы считаете самыми главными, имеющими принципиальное значение?
3. На какие рубежи выйдет ваша область науки через 20 лет? Какие кардинальные проблемы, по-вашему, могут быть решены, какие задачи будут волновать исследователей в конце первой четверти XXI века?
Двадцать лет назад, празднуя пятидесятилетний юбилей журнала (он был основан в 1890 году, возобновлен в 1934-м), редакция обратилась к авторам с просьбой ответить на короткую анкету "Вчера, сегодня, завтра", имея в виду проблемы науки, ее достижения и перспективы на будущее. В этом году, отмечая семидесятилетие, мы повторили анкету, обозначив ее формулой "±20" (см. "Наука и жизнь" № 9, 2004 г. ). Публикуем первые ответы на нее.
Двадцать лет назад, отвечая на анкету журнала "Наука и жизнь", я отметил два направления исследований, которые мне казались тогда наиболее перспективными. Их выбор был связан, прежде всего, с моими собственными научными увлечениями в тот период. Были отмечены биотехника (биокомпьютер) и создание искусственных материалов для тканевой инженерии. Не все прогнозы оправдались, но тем не менее многое сбылось за эти 20 лет и, что удивительно, даже вошло в практику . Напомню, о чем тогда шла речь.
В середине прошлого века возник поразивший умы многих термин "искусственный интеллект", под которым стали понимать некую рукотворную систему, способную творить и создавать. Разгорелась дискуссия - может ли машина мыслить? Наконец, внесли ясность: нет, не может. Даже сверхсложная компьютерная система умеет делать только то, чему ее "научат" люди. Оппоненты тогда возражали - ничто не мешает соединить электронику с природным мозгом или его биологическим подобием, связав человеческий способ мышления с машинным. Ведь биохимические связи мозга богаче искусственных, а способы, которыми он решает задачи, например распознавание образов, эффективнее "электронных". Если удастся реализовать подобные связи, возможно, появится могущественное подспорье человеческому интеллекту...
Теперь, спустя 20 лет, эти споры кажутся наивными - они давно потеряли актуальность. Идея биокомпьютера нашла воплощение в продукции Голливуда: в виртуальном мире давно существуют биороботы, компактные "вычислительные мозги", гигантские мыслящие "желе", выходящие из-под контроля и подчиняющие себе разум их создателей... А в реальную повседневную жизнь стремительно вошли электронные компьютеры, Интернет и электронная почта.
Тем не менее 30 лет назад в Японии, США и СССР начались работы по специальным проектам, главной целью которых было создание компьютеров с процессорами на основе элементов нервной системы, снабженных биологическими датчиками, а также исполнительными устройствами, использующими молекулярные механизмы мышечного сокращения. Реализация этих проектов тогда расценивалась как новый этап технического переоснащения человечества. Так что же, этой мечте не суждено было сбыться? В каком-то смысле - да.
Биологические устройства действительно способны преобразовывать энергию самых различных видов - химическую, механическую, световую, электрическую, причем в ряде случаев возможно обратное ее преобразование, что позволяет использовать одни и те же биопреобразователи для разных целей. Однако биотехника не выдержала конкуренции с технологическим прогрессом электронной техники. Прогресс электроники был столь стремительным, что агрегаты вычислительной техники не стали переводить на биоорганические "рельсы", хотя многие работы по созданию биопреобразователей к тому времени миновали стадию эмпирического поиска. Благодаря успехам молекулярной биофизики появилась возможность конструировать и создавать датчики и процессоры на биоматериалах с нужными свойствами - избирательностью и чувствительностью (см., например, сборник "Биотехника - новое направление компьютеризации" / Под ред. Г. Р. Иваницкого. - М.: Наука, 1990). Однако не было особого смысла финансировать дорогостоящие фундаментальные работы, направленные на далекую перспективу, поскольку электронная компьютерная техника миниатюризировалась и совершенствовалась с такой скоростью, что потребительский рынок не успевал за ней. Биотехника не выдерживала конкуренции! Один мой знакомый сказал, что исследования в области биотехники на 50 лет опередили практическую потребность в них. К подобной идее человечество, возможно, еще вернется, когда энергетический кризис на нашей планете заявит о себе в полный голос. Таким образом, этот мой прогноз не оправдался. Добежав почти до финиша, мы поняли, что бежали не в ту сторону.
Теперь кратко о втором направлении - создании искусственных материалов для тканевой инженерии. Его судьба была более успешной.
Это научное направление появилось во второй половине ХХ века и было нацелено на создание новых композиционных материалов для восстановления каких-либо утраченных функций организма - от зубов, костей, кожи, сосудов, клапанов сердца до целостных органов, например почек, сердца или крови. Требования к таким материалам выдвигались весьма разнообразные и зависели от функции трансплантата, изготовляемого из них. Напомню, например, о разработке искусственных костей и суставов, которыми заменяли необратимо поврежденные в результате катастроф или тяжелых заболеваний (артрита или артроза). Это направление, как и все другие, периодически переживало взлеты и падения.
Естественно, сначала все надежды связывались с металлическими сплавами (использовались нержавеющая сталь, виталлий - хромо-кобальто-молибденовый сплав, титан). Они были хороши всем - инертны, прочны, долговечны, не вызывали воспалительных реакций, но… Протезы, изготовленные из металлов, "вываливались" из организма. Организм их отторгал. Они плохо совмещались с клетками и не прорастали тканью. Пытались делать поверхность протеза пористой, покрывали ее специальными веществами, которые служили биологической подложкой, имитирующей поверхность кости (фосфат кальция в форме гидроксиа патита). Однако и этот подход не сильно улучшил ситуацию, хотя и продлил срок службы протеза внутри организма на несколько лет. После многих неудачных попыток пришли к мысли отказаться от металлов и подобрать искусственные биоматериалы, имитирующие твердоэластичные характеристики самой костной ткани с учетом размера ее пор и биоадгезионных способностей поверхности. Ситуация улучшилась. Протезы стали делать из биокерами ки, коллагена (нитевидного белка) и различных модификаций гидроксиапатита. Источниками получения таких композиций служили хрящевая и костная ткани животных, их сухожилия, кожа и даже мозговые оболочки. Поменялась и главная идея этих работ. Стало ясно, что следует делать не протезы, а шунты (временные протезы), которые обрастали бы собственной тканью человека и стимулировали формирование новой кости, а сами постепенно разрушались бы и выводились из организма. Для этой цели в биоматериалы стали добавлять специальные биоактивные добавки-индукторы, провоцирующие рост собственных тканей организма (гормоны, стволовые клетки, факторы роста, мукополисахариды-протео-гликаны и т.д.). Сегодня уже многие фирмы выпускают биоактивные композиционные материалы, из которых формируются опорные протезы-шунты нового поколения.
Совсем другими были требования к материалам, из которых должны изготавливаться протезы сосудов или сердечные клапаны. Для этих целей стали использовать слоевые системы из производных эпоксидных смол и перфторуглеродов. К каждому слою протеза выдвигаются особые требования. Внутренние их поверхности в процессе эксплуатации не должны обрастать отложениями кальция или жиров, вызывать свертывание крови. Поверхность должна оставаться чистой. Затем отдельные слои необходимо собрать под микроскопом в единую конструкцию. Эта работа подобна работе ювелира. Цена таких протезов также соответствует цене ювелирных изделий. Сегодня подобные протезы представляют собой сложные слоевые конструкции, где наружные и внутренние слои имеют разные свойства. Однако есть и одно общее условие - материалы протеза не должны быть токсичными.
Наконец, последний пример, касающийся газотранспортных кровезаменителей, или, как их часто называют, "искусственной крови". Это направление мне наиболее близко, так как на протяжении 25 лет было связано с моей профессиональной деятельностью. Об этих работах журнал "Наука и жизнь" уже писал (Р. Сворень. Еще не кровь, но уже не водица // Наука и жизнь, 1982, № 11, с. 92-96; Г. Иваницкий. Переливание крови: против, за и альтернатива //Наука и жизнь, 1999, № 2). Напомню, что создание первого в мире газотранспортного перфторуглеродного кровезаменителя в России - одна из драматичных страниц развития нашей науки. Главный его разработчик - молодой профессор Ф. Ф. Белоярцев - покончил жизнь самоубийством, так и не успев реализовать свою мечту - сделать "искусственную кровь". Его затравили сотрудники КГБ и прокуратуры, обвинив в опытах на людях и краже казенного спирта. Все эти обвинения, как потом выяснилось, были ложью. Сегодня эти события 20-летней давности стали достоянием истории, о них написаны книги и сняты фильмы.
Что касается самой научной проблемы, то она действительно оказалась очень сложной. Почти 50 лет исследователи пытались сделать "искусственную красную кровь" на основе белка гемоглобина (первая публикация на эту тему относится к 1957 году). Уже много раз казалось, что вот-вот будет создан идеальный газотранспортный гемоглобиновый кровезаменитель, но постоянно возникали проблемы, которые отбрасывали исследователей на исходные позиции. Сами по себе отдельные молекулы гемоглобина нельзя запустить в кровяное русло. Гемоглобин мгновенно будет связан белками плазмы, например альбумином, превратится в гаптоглобин и будет утилизирован в почках и селезенке. Этот процесс может привести к так называемой гемоглобинурии (лихорадке, головным болям, болям в мышцах и суставах) или, хуже того, вызвать тромбоз сосудов. Естественно появилась идея заключить гемоглобин в "мешок" - микрокапсулу. Четверть века пытались, смешивая фосфолипиды (холестерин, яичный лецитин), сделать оболочку капсулы. Опыты на животных показали, что такие искусственные клетки выживают в кровотоке лишь несколько часов, иммунная система организма распознает их как непрошеных пришельцев, разрушает и удаляет остатки из системы кровообращения. При этом возникает аллергическая реакция.
Подобные трудности побудили разработчиков отказаться от микрокапсул и попытаться использовать свободный гемоглобин, но сшить его отдельные молекулы химическими методами, создав полигемоглобиновые кристаллы. Хотя гемоглобины проявляют спонтанное стремление к кристаллоподобным упаковкам (внутри эритроцита гемоглобин образует раз личные виды кристаллических упаковок), сами по себе эти упаковки очень хрупкие и вне эритроцита мгновенно разваливаются от небольших перепадов температуры или колебаний кислотности среды. Чтобы сделать полигемоглобиновую упаковку устойчивой, ее сшивают глутаровым альдегидом, диимидо-эфирами или другими агентами. Однако при сшивках наряду с межмолекулярными неизбежно возникают и внутримолекулярные сшивки. Последние ограничивают подвижность частей гемоглобина и существенно понижают или вообще ликвидируют его газотранспортные способности.
Вот и приходилось создателям гемоглобиновых кровезаменителей 30 лет лавировать между Сциллой и Харибдой: сильно сошьешь молекулы - ликвидируешь газотранспорт, слабо соединишь гемоглобины - они развалятся в кровотоке и приведут к тромбообразованию. За последние годы есть существенное продвижение в получении гемоглобина генно-инженерными способами. Тем не менее пока реальный его источник - натуральная кровь, а ее переработка не вполне гарантирует от уничтожения вирусных инфекций. Несмотря на все эти трудности, разработка модифицированного гемоглобина продолжается, и оптимизм не покидает исследователей. Мне известно, например, что санкт-петербургские ученые недавно приступили к клиническому изучению отечественного кровезаменителя геленпол на основе модифицированного гемоглобина. Было сообщение, что прошел клинические испытания в Южной Африке препарат гемопур. В США идут клинические испытания ряда подобных препаратов. Остается пожелать ученым удачи в обходе всех перечисленных выше проблем на пути создания газотранспортных гемоглобиновых кровезаменителей.
Мы пошли по другому пути - по пути создания синтетических кровезаменителей на основе перфторуглеродов, которые хорошо растворяют газы (до 50 объемных процентов кислорода). Еще в конце 70-х - начале 80-х годов ХХ века существовал коммерческий перфтор-углеродный кровезаменитель японской фирмы - флуозол DA. Позднее он был снят с производства из-за побочных реакций. Японцы, создавая свой препарат, ошиблись - сделали частицы эмульсии слишком крупными и неудачно подобрали второй перфторуглерод.
Наш препарат перфторан появился на рынке в 1997 году. Замечу, что на первых порах в умах клиницистов царило смешение этих двух препаратов - японского и российского. Поэтому те, кто имел дело с флуозолом DA, автоматически приписывали перфторану недостатки японского препарата. Мне приходилось объяснять, что препараты по составу разные, поэтому отличаются и по своим свойствам. Перфторан превосходит по эффективности флуозол DA.
Препарат перфторан еще в 1995 году прошел все стадии клинических испытаний, а с 1997 года лицензирован как препарат массового клинического применения. Сегодня он производится акционерной научно-производственной фирмой "Перфторан" в городе Пущино Московской области и закупается станциями переливания крови, продается не только в России, но и в других странах. Подробности можно узнать в Интернете (perftoran.ru). С 26 июня 1998 года перфторан принят на снабжение Вооруженными силами Российской Федерации. В 1999 году разработчики этого препарата получили премию Правительства Российской Федерации. Ф. Ф. Белоярцев удостоен этой высокой награды посмертно. Мой прогноз 20-летней давности оправдался в этом пункте полностью. Хотя я уверен, что будущее нельзя прогнозировать, но можно создать. На этой оптимистической ноте закончу ответ на первый вопрос.
Теперь о том, что находится в области моих интересов сегодня и что нас ожидает в ближайшем будущем.
В конце ХХ - начале ХХI века произошло бурное развитие всей совокупности наук о жизни, особенно геномики, протеомики, клеточной биологии и биоинформатики. Был завершен крупный международный проект "Геном человека", появились новые биотехнологические проекты и большое количество фармакологических фирм с крупными исследовательскими отделами. Начался лавинный процесс переосмысления на молекулярной основе накопленных медициной фактов предрасположенности человека к различным заболеваниям, его эволюционной генетики, механизмов его иммунной защиты, а также роли экологии и стрессов в генезисе болезней. То есть всего, что определяет здоровье человека, его долголетие и экологическое благополучие. Прикладной аспект этих исследований был объединен термином "биомедицина". Будущее этого направления меня и волнует сегодня.
В рамках биомедицины важными представляется сейчас изучение нормальных и дефектных генов, определение механизмов реализации генетической программы в соматических клетках, изучение технологий лечения наследственных болезней, исправления генетических дефектов, различных нарушений при считывании последовательностей нуклеотидов в цепи ДНК. Например, на концах нитей ДНК есть участки (теломеры), на которых не записана наследственная информация. При считывании в процессе деления клеток они постепенно укорачиваются и наконец исчезают. Теория была разработана еще в 1971 году российским ученым Алексеем Оловниковым. После примерно 50 делений клетки концевой участок исчерпан, далее клетка умирает. Однако в половых клетках есть фермент теломераза. Он надстраивает утраченные фрагменты теломеры. Но в соматических клетках он не работает. Если в соматическую клетку ввести теломеразу, то жизнь клетки увеличивается. Выяснилось, если в клеточной культуре активировать нужным образом этот фермент, то жизнь клетки продлевается приблизительно на 40 процентов. Перспективы этих работ очевидны как для геронтологии (продления жизни человека), так и для иммунологии и онкологии. Наработку теломераз возможно проводить методами генной инженерии путем введения теломеразного гена в микроорганизмы или в животных. Они начинают продуцировать нужное вещество, из которого выделяют этот фермент. Однако я не хотел бы делать слишком оптимистические прогнозы относительно вклада в эту проблему российской науки. Боюсь, что ее будущее наши руководители страны заложили в не очень приглядном настоящем.
Другой пример: из-за увеличения населения планеты в различных перенаселенных регионах периодически за счет мутаций и скрещивания, а также контактов с больными животными появляются новые виды возбудителей болезней человека (чаще всего вирусы), что грозит развитием эпидемий. В связи с этим в рамках биомедицины создаются системы быстрого реагирования на изменение эпидемиологической обстановки в мире. Появляются новые автоматизированные методы контроля на вокзалах и в аэропортах, обеспечивающие санитарные службы экспресс-информацией о состоянии здоровья каждого человека, пересекающего границу государства. Это дает возможность отделить здоровых людей от больных и препятствует распространению заболеваний. Одновременно разрабатываются ускоренные процессы синтеза лекарственных средств, способных уничтожать новых возбудителей болезней. Высокопроизводительные методы анализа (матричные технологии на основе биочипов), позволяющие одновременно идентифицировать до 10 000 генов, дают возможность быстро распознавать возбудителей заболеваний, а автоматизированные методы скрининга и комбинаторной химии - синтезировать в месяц десятки тысячи новых соединений (потенциальных лекарств), предназначенных для борьбы с болезнями. Для получения лекарственных средств широко используются методы генной и клеточной инженерии как основа создания трансгенных растений, микроорганизмов и животных. Также для этих целей развиваются биотехнологические методы культивирования трансгенных клеток - например, для получения важных для медицины препаратов (инсулина, гемоглобина и других, даже женьшеня и тех же теломераз). Кроме того, стали широко использовать весь арсенал биотехнологий для выращивания тканей и органов из стволовых клеток, чтобы трансплантировать их человеку. Будущее этих направлений уже практически ясно.
Важное место в биомедицине отводится развитию новых средств ранней диагностики заболевания. Новым этапом в этом направлении является компьютерное совмещение пространственных изображений органов человека, полученных различными методами с использованием ультразвука, ядерного магнитного резонанса, спектроскопии, рентгеновской компьютерной томографии и тепловидения. Для удобства эти сведения представляются в форме трехмерного изображения на экране дисплея с учетом морфологии человека и его органов. Увеличивая любую часть изображения, можно повернуть его или сделать его сечение в нужном направлении, а также получить количественную информацию о выделенном фрагменте изображения. Значительных успехов биомедицина достигла и в борьбе с одной из довольно распространенных причин гибели людей, особенно в молодом возрасте, - внезапным отказом органов (чаще сердца), за которым следуют шок и быстрая смерть. Такие виды патологий связаны с усилением стрессов, ухудшением состояния внешней среды и обусловлены аномалиями распространения электрических волн в тканях сердца или мозга. Благодаря биомедицине удается заблаговременно диагностировать изменение проводимости ионных каналов в этих органах и принимать меры к ликвидации патологий. Компьютерная техника становится одним из основных аналитических инструментов для исследования сложных процессов в живом организме. Математическое компьютерное моделирование позволяет совместить современную диагностику с выработкой стратегии лечения заболеваний. В компьютеры закладывается информация в виде постоянно пополняемых каталогов и банков знаний как для целей диагностики, так и для целей терапии. При этом происходит объединение математических методов оптимизации лечебных процедур с учетом существующих или прогнозируемых новых лекарственных средств. Эта область биомедицины иногда именуется биомедицинской информатикой.
К 2025 году биомедицина призвана полностью преобразовать медицину, превратив ее в современную науку, основанную на знании молекулярных процессов возникновения болезней, на математическом моделировании болезней с указанием способов их лечения при учете индивидуальных генетических и фенотипических особенностей каждого человека. Точнее прогнозировать развитие биомедицины при современных темпах развития науки я не берусь. Невелика радость - предсказывать будущее. Сложнее разобраться в настоящем. Будущее подобно цензору, наделенному даром вычеркивать и вырезать именно то, что мы прогнозируем и хотели бы увидеть как реальность.
11 ноября 2004 г.
