Летом прошлого года в Киеве проходила первая Всесоюзная конференция онкологов, посвященная взаимодействию опухоли с организмом-носителем. На этой конференции ученые, работающие в разных областях онкологии, попытались проанализировать факты, свидетельствующие о влиянии опухоли на организм. Взаимоотношение опухоли и организма - это, возможно, тот стержень, который позволит подойти к проблеме опухолевого роста с общебиологических позиций и поможет разобраться в природе одного из самых страшных заболеваний человека.
Киевский институт проблем онкологии АН УССР по праву считается одним из ведущих учреждений в котором наиболее интенсивно изучается влияние опухоли на состояние всего организма. «В настоящее время, - говорил на конференции директор института академик АН УССР Р. Е. Кавецкий, - уже нельзя сомневаться в том, что между опухолевыми клетками, с одной стороны и организмом-хозяином - с другой, происходят сложные взаимодействия»
Возможности наиболее распространенных хирургических и лучевых методов лечения опухолей довольно ограничены. Многие химеотерапевтические препараты, воздействуя на опухолевые клетки, в то же самое время угнетают функции защитных систем организма, которые должны противодействовать злокачественному росту. Системный же подход к терапии опухолевой болезни должен включать и учитывать все те сдвиги, которые вызывает опухоль в организме больного.
НЕМНОГО ИСТОРИИ
Пожалуй, одним из первых, кто обратил серьезное внимание на проблему взаимодействия опухоли и организма, был академик А. А. Богомолец. В 20 - 30-е годы нашего столетия господствовало представление об опухолевом росте, как об автономном, то есть независимом от организма разрастании группы клеток. Именно этой автономностью и объясняли быстрое, «неконтролируемое» развитие опухоли. В противовес этой точке зрения академик Богомолец, рассматривая организм, как единую сложную систему, считал, что возможность образования и прогрессивного развития раковых клеток во многом зависит от общего состояния организма и в первую очередь от состояния его защитной системы.
В эти же годы появляются первые данные, свидетельствующие о существенных сдвигах в ряде важнейших систем организма, в котором развивается злокачественная опухоль. В Киеве сотрудники академика Богомольца, обследуя больных, умерших от рака легкого и желудка, обратили внимание на то, что у них увеличены надпочечники и, наоборот, заметно уменьшена вилочковая железа, иначе - тимус - орган, принимающий активное участие в защитных реакциях организма.
Сходные изменения надпочечников и тимуса были прослежены, и в опытах на животных, у которых с помощью канцерогенных веществ удалось получить опухоли. Возникал естественный вопрос насколько эти явления специфичны для опухолевого процесса?
К тому времени уже хорошо было известно, что почти на любое раздражение или заболевание организм реагирует определенной цепью эндокринных реакций. Автор этого открытия канадский физиолог Ганс Селье показал сначала на животных, а потом подтвердил на людях, что любое воздействие - будь то боль, холод, отравление, и т. д. - наряду со специфическим ответом организма на конкретное воздействие на него (при ушибе появляется желание потереть ушибленное место, отравление вызывает рвоту, и т. д.) вызывает реакцию со стороны определенных желез внутренней секреции. Реакция эта не зависит от характера воздействия, а потому ее стали называть неспецифической. Вот она-то, и направлена на борьбу с любым повреждением и на восстановление утраченного равновесия. Главным действующим лицом в системе этих реакций является гипофиз - эндокринная железа, расположенная в основании черепной коробки.
Гипофиз - одна из важнейших желез внутренней секреции, от деятельности которой зависят многие функции организма. Достаточно сказать, что только одна часть этой железы - передняя доля - вырабатывает шесть гормонов; они контролируют работу многих других желез внутренней секреции и оказывают регулирующее влияние на функционирование ряда тканей и органов.
Когда организм подвергается, каким-либо возмущениям со стороны или, когда в нем самом развивается патологический процесс, в передней доле гипофиза начинает вырабатываться повышенное количество адено-кортикотропного гормона (АКТГ). Этот гормон очень быстро достигает другой эндокринной железы - надпочечников и клетки коры надпочечников начинают под действием АКТГ выделять повышенное количество различных кортикостероидов. А кортикостероиды, в свою очередь, подхлестывают деятельность защитных сил организма и это дает ему возможность справиться с повреждением. Однако здесь имеется одно «но». Усиление работы клеток коры надпочечников, вырабатывающих увеличенное количество гормонов-кортикостероидов, вскоре начинает тормозить секрецию АКТГ, то есть деятельность гипофиза. И это не случайно. За счет такого механизма отрицательной обратной связи в организме восстанавливается гормональный баланс.
ЗВЕНЬЯ ПЕРЕДНЯЯ ДОЛЯ ГИПОФИЗА - КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ - ЛИМФОИДНАЯ СИСТЕМА ПРИ ОПУХОЛЕВОМ ПРОЦЕССЕ
Что же происходит с этой системой, когда в организме развивается опухоль?
Оказалось, что при опухоли уровень гормонов, вырабатываемых системой «передняя доля гипофиза - кора надпочечников», значительно выше, чем в здоровом организме или же даже пораженном, каким-нибудь заболеванием.
Так, если исследовать надпочечники у животных, которым была привита опухоль, то оказывается, что надпочечники увеличены у них значительно сильнее, чем у обычных животных. Микроскопический анализ показывает, что гипертрофия надпочечников связана с разрастанием их периферической части (коры), клетки которой продуцируют кортикостероидные гормоны. В то же время из медицинской практики хорошо известно, что чрезмерное количество кортикостероидов уже не активизирует, а угнетает защитные силы организма.
Гормоны, выделяемые корой надпочечников, можно улавливать в крови. На этой основе была разработана интересная методика, позволяющая определять степень терапевтического действия химических препаратов на опухоль уменьшается количество гормонов, значит, уменьшается опухоль.
Очень интересные данные получены на животных, у которых удален гипофиз. Известно, что удаление гипофиза приводит к резкому уменьшению надпочечников, клетки их коры сжимаются и перестают выделять кортикостероидные гормоны. У таких животных опухоль под действием канцерогенов развивается значительно реже, чем у контрольных, а если и развивается, то растет более медленно. Аналогичные результаты дали эксперименты и при непосредственном удалении надпочечников. Как видно из Схемы, более или менее активная работа надпочечников зависит от передней доли гипофиза. А как взаимосвязаны - гипофиз и опухоль?
Взаимосвязь между опухолевыми клетками и клетками передней доли гипофиза исследовать довольно трудно их взаимоотношения замаскированы связями с другими системами организма. Поэтому такие взаимодействия лучше изучать в изолированных условиях, в культурах ткани, когда не происходит ни притока клеток извне, ни миграции их наружу. Наиболее интересные результаты могут дать опыты по культивированию клеток в специальных диффузионных камерах. Эти камеры, изготовленные из непроницаемых для клеток фильтров, вводят в организм животного, обычно в брюшную полость, где достаточно питательных веществ.
Такого рода опыт выглядит следующим образом в диффузионную камеру помещают кусочек опухолевой ткани и кусочек ткани передней доли гипофиза. Для контроля эти же ткани положены в отдельные камеры, когда контакт клеток исключен. Результат взаимодействия опухолевых клеток и клеток гипофиза (находящихся в одной камере) проявляет себя очень наглядно они размножаются (делятся) значительно быстрее, чем те же клетки в контрольном опыте, где они изолированы друг от друга. О чем это говорит? О том, что между клетками обеих тканей устанавливается прямая положительная связь рост клеток одной ткани вызывает усиление роста другой ткани. Данный вывод легко подтверждается дополнительными опытами, когда клетки передней доли гипофиза культивируют в камерах, подсаженных животным, имеющим опухоли. И в этом случае клетки гипофиза начинали быстро делиться.
Итак, опыты показывают, что развитие опухоли стимулирует деятельность передней доли гипофиза, что, в свою очередь, вызывает усиленную работу клеток коры надпочечников, выделяющих кортикостероидные гормоны. Однако если под влиянием разнообразных раздражителей организм, как правило, восстанавливает свой гормональный баланс (вспомните схему), то в случае с опухолью все происходит иначе. Опухоль, непрерывно стимулируя работу гипофиза, препятствует восстановлению гармонии в организме. Под влиянием гипофиза, активно выделяющего АКТГ, в организме нарастает концентрация кортикостероидных гормонов, выделяемых надпочечниками. Их чрезмерное количество уже не стимулирует, а угнетает деятельность защитного лимфоидного аппарата. Именно этим вызвано отмечаемое многими исследователями уменьшение тимуса - органа, который непосредственно связан с защитными реакциями организма. Характерно, что у животных с удаленным тимусом опухоли под действием канцерогенных веществ или вирусов возникают гораздо чаще и растут значительно быстрее, чем у здоровых животных.
Лимфоциты, призванные бороться с чуждой для организма опухолевой тканью, оказываются подавленными и не могут выполнять присущих им функций. Характерно, что у животных с поврежденной лимфатической системой опухоли под воздействием канцерогенных веществ возникают гораздо быстрее, чем у животных с нормальным иммунологическим аппаратом. Более того, у таких животных возрастает количество образовавшихся опухолей, <и они быстрее растут. Короче говоря, повреждение лимфатической системы - это благоприятный фон для возникновения и роста опухолей.
Итак, одним из вероятных механизмов подавления лимфоидной системы при росте опухоли является отмеченное выше установление положительной связи между опухолевой тканью и передней долей гипофиза. Развитие опухоли в организме нарушает существующую в норме обратную отрицательную связь между передней долей гипофиза и корой надпочечников. Гипофиз, как уже говорилось, не реагирует уменьшением выделения АКТГ на повышение уровня кортикостероидов. Механизм стабилизации уровня гормонов коры надпочечников перестает действовать.
Поискам средств иммунологического воздействия на опухоль посвящены работы многих лабораторий мира. Если раньше в основном изыскивали средства, которые бы непосредственно уничтожали опухолевую
В одну и ту же диффузионную камеру помещают ткань передней доли гипофиза и опухолевую ткань. После этого камеру вставляют (имплантируют) в брюшную полость здорового животного (1). В контрольных экспериментах (Па, и II6) опухолевую ткань и ткань передней доли гипофиза помещали в разные диффузионные камеры, после чего камеры так же, как и в предыдущем случае, имплантировали здоровым животным. В дополнительных опытах (III) диффузионную камеру с тканью передней доли гипофиза помещали в брюшную полость животного, которому была предварительно привита опухоль. Через 5 суток диффузионные камеры извлекали и на препаратах подсчитывали количество делящихся клеток в каждой тысяче клеток. Как видно из I, и III опытов (черные столбики), клетки обеих исследованных тканей - опухолевой и передней доли гипофиза - делятся примерно в десять раз интенсивнее по сравнению с контрольными экспериментами.
Опухоль оказывает дополнительное воздействие на переднюю долю гипофиза (ПДГ), непрерывно стимулируя ее деятельность. В результате этого клетки ПДГ не реагируют, как обычно, уменьшением секреции на повышенный уровень кортикостероидов, а продолжают в большом количестве выделять АКТГ. Клетки коры надпочечников, находясь под постоянным воздействием со стороны ПДГ, продуцируют избыточное количество кортикостероидных гормонов. Это, в свою очередь, приводит к угнетению защитной системы организма. Лимфоциты, ответственные за распознавание и борьбу с чужеродными белками, оказываются не в состоянии обнаружить и уничтожить чуждую для организма ткань злокачественной опухоли.
