РЕПОРТАЖ ИЗ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ИНСТИТУТА ПО БИОЛОГИЧЕСКИМ ИСПЫТАНИЯМ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
После того, как Александр Флеминг открыл чудесную способность плесневого грибка пенициллума производить вещество, убивающее болезнетворных бактерий, мир живых невидимок стал подвергаться тщательному изучению именно с этой его стороны, а, что еще, какие лекарственные вещества могут подарить нам микробы? Поиск привел к успеху. Сегодня в арсенале медицины имеются уже десятки таких веществ-антибиотиков, с большим или меньшим успехом применяющихся в борьбе с самыми различными недугами. Родилась промышленность антибиотиков, начинавшаяся с производства пенициллина.
...Академик АМН СССР Г. Ф. Гаузе рассказывал однажды, что из образца крымской почвы, взятой в Ялте близ домика, где жил, когда-то безнадежно больной чахоткой Антон Павлович Чехов, был выделен грибок - активный производитель стрептомицина. Этот антибиотик очень эффективен против туберкулеза. Великий русский писатель ходил по земле, таившей лекарство, которое могло излечить его. К сожалению, антибиотики тогда еще не были открыты.
Мы далеко не все знаем о мире, в котором живем. Что еще таит земля, в которую и сегодня порой безвременно ложатся сраженные, например, онкологическими заболеваниями - злокачественными опухолями? Ученые продолжают поиск природных химических соединений, которые могли бы стать лекарствами. Их труд романтичный, как всякий поиск, вдохновляется непрерывной цепочкой хотя и не триумфальных, но несомненных успехов.
Сто с лишним лет назад Майн Рид воспевал охотников за растениями - ботаников-путешественников, чьими стараниями богатела флора садов и парков, множилось число возделываемых человеком культур, более разнообразным р обильным становилось его питание. У них еще и сейчас богатое поле деятельности поиск лекарственных растений. Резерпин, например, хорошо знакомый тем, кто страдает гипертонической болезнью, получают пока только лишь из тропического растения раувольфии. Возможно, у нее найдутся заместители и в более северных широтах. Советские исследователи в Бурятском филиале Сибирского отделения АН СССР расшифровывают рукописи с рецептами индо-тибетской медицины. Видимо, по их следам нужно будет опять-таки идти на поиски трав.
В наш век к ботаникам-охотникам за растениями прибавился уже упомянутый в самом начале нашего рассказа отряд микробиологов - охотников за микробами, производителями целебных антибиотиков. Но сегодня мир химических соединений широко раздвинул границы к неисчислимому множеству природных добавляются чуть ли не еще более многочисленные вещества, синтезируемые человеком. Например, только в лабораториях нашей страны ежегодно создается около сорока тысяч ранее неизвестных соединений. Химики ищут новые красители, отбеливающие и отделочные препараты для текстильной промышленности, пищевые консерванты, добавки для полимерных материалов и прочее, и прочее. Полученное в реторте далеко не всегда оправдывает надежды авторов. Они откладывают его в сторону и вновь устремляются в поиск.
Грудой неизвестного, таящего в себе полезные, а может и удивительные качества, лежит и то множество веществ, что синтезировано в химических лабораториях и то, что «придумано» природой и выделено химиками из организмов растений и животных. Как догадаться, не скрывается ли в соединении, предназначавшемся его создателями совсем для других целей, например, эффективный лекарственный препарат? С другой стороны, не окажется ли лекарство, превосходно убивающее возбудителя -ой или иной болезни, в чем-то вредным для человеческого организма канцерогеном, стимулирующим образование злокачественных опухолей, или мутагеном, разрушительно действующим на наследственный аппарат?
Чтобы ответить на эти и подобные им вопросы, нужны люди, которые продолжили бы благородный поиск своих предшественников, но вели его в океаническом множестве химических соединений - известных в общем и не изученных в частностях. Нужны охотники за лекарствами.
Им не придется отправляться в дальние путешествия. Под Москвой, в поселке с красивым названием Купавна, скоро поднимутся новые корпуса Научно-исследовательского института по биологическим испытаниям химических соединений Министерства медицинской промышленности СССР. На него возложены также функции междуведомственного научного центра, организующего и методически направляющего ведущиеся в стране работы по этим проблемам.
- Отныне все вновь созданные продукты. тонкого органического синтеза, а также выделенные из живых организмов соединения мы будем, во-первых, регистрировать и систематизировать, - рассказывает директор института доктор медицинских наук профессор Лев Арамович Пирузян, -, а во-вторых, всесторонне исследовать их биологическое действие, влияние на живое.
Институт работает уже несколько лет. Правда, пока еще не столь эффективно, как требует того непрерывно выплескивающийся из реторт химиков поток вновь синтезируемых химических соединений. Полностью справиться с этим потоком, досконально изучить свойства каждого из веществ, его составляющих, запланировано и станет возможным в самом близком будущем.
Английское слово «скрининг» в буквальном переводе означает «просеивание сквозь решето». Этим термином часто называют процесс отбора из множества неизученных соединений тех, что таят нужные свойства. Такой поиск «на авось» вполне оправдывает себя, если в руках старателя есть высокопроизводительное «решето»
Новому научному учреждению предстоит стать крупнейшим институтом фармакологического скрининга. Цель его - отыскание высокоэффективных лекарственных препаратов и биологически активных веществ. Названия лабораторий - антибактериальных, иммунодепрессивных, психотропных, гормональных, сердечно-сосудистых средств - говорят о широте поиска. В перспективе здесь ежегодно будут «просеивать» десятки тысяч соединений.
Первая задача охотников за лекарствами - создать соответствующие «решета», способные справиться с этим множеством. В содружестве с инженерами из других, машиностроительных институтов созданы проекты поточных линий автоматы станут и наблюдать за состоянием экспериментальных животных, получивших определенные дозы тех или иных препаратов и анализировать данные опытов.
Но даже с учетом возможностей автоматизации безропотные мыши - давнишние помощники человека в решении вопросов, относящихся к его здоровью, - не смогут справиться с испытанием многих тысяч соединений. В институте называют цифру проверка биологического действия одного лишь вещества требует минимум сотню подопытных животных. Если иметь в виду названные сорок тысяч соединений, то в эксперимент придется включить несколько миллионов мышей. Как ни малы они, им нужны и клетки, и уход, и питание. Следует иметь в виду и длительность испытаний, и то, что опыт потребует существенных количеств испытуемого вещества, а оно иной раз ценится буквально на вес золота.
Отсюда возникает надобность в разного рода моделях, тестах, позволяющих за короткий срок определить возможный круг свойств вещества и сделать заключение о целесообразности обстоятельного его исследования. В общем, такие подходы к прогнозированию биологической активности известны. Например, если испытуемое соединение проходит через клеточную оболочку - мембрану и активно взаимодействует с «веществом наследственности» - дезоксирибонуклеиновой кислотой, можно предполагать в нем, в частности противоопухолевые или, напротив, канцерогенные, а также мутагенные свойства. Если же оно задерживается мембраной и воздействует на нее, то, может быть, скажем, гормональным или сердечно-сосудистым средством. Существует также взаимосвязь биологической активности и физико-химических свойств вещества спектральных, хроматографических. Активный поиск моделей ведется в институте лабораториями физико-химического, биохимического и биофизического тестирования. Свои методы моделирования есть, и у тех, кто ведет целевой отбор соединений.
Заведующий лабораторией иммунодепрессивных средств - веществ, подавляющих естественный иммунитет и применяемых, например, при пересадках органов или лечении аллергических заболеваний, доктор медицинских наук И. Е. Ковалев рассказывает об одной из экспериментальных моделей - культуре кровяных телец, лейкоцитов. Циркулируя по кровяному руслу, они берегут организм от проникновения инфекции или чужеродных веществ. В присутствии «чужих» белков-антигенов лейкоцит превращается в бласт - крупную клетку, которая вскоре делится и дает начало двум лимфоцитам. Последние образуют антитела, нейтрализующие антигены.
Под действием иммунодепрессантов лейкоциты остаются «равнодушными» к присутствию антигенов, не делятся и не противоборствуют им. Такое их поведение и позволяет определить искомые свойства вещества.
- Этот тест при создании автоматической поточной линии поможет испытывать около пяти тысяч соединений в год, - говорит Игорь Ефимович. - На мышах, даже на потоке, удастся испытать не более пятисот. Но и пять тысяч - недостаточная производительность. Поэтому мы ведем поиски еще более простой модели.
У лаборатории мутагенных средств - задача, пожалуй, противоположная устремлениям всех остальных охотников за лекарствами. Ибо здесь должны беспощадно отбраковывать тех кандидатов в число фармакопейных средств, которые, хотя и эффективны против того или иного недуга, но обладают вредным побочным действием.
- Вспомните давнюю уже историю с талидомидом - патентованным препаратом зарубежных фирм, который рекомендовался ими, как превосходное средство против головокружения и тошноты, появляющихся иногда у беременных женщин, - рассказывает заведующий лабораторией кандидат биологических наук Леонид Максович Фонштейн. - Спору нет, прямое действие препарата было неплохим. Но было и побочное, приведшее к сотням трагедий у матерей, принимавших талидомид, рождались безрукие и безногие дети.
Мутагены - вовсе не бросовые вещества. Они необходимы генетикам, селекционерам. Воздействуя на ДНК - дезоксирибонуклеиновую кислоту, в которой закодирована наследственная информация, они вызывают в потомстве мутации, изменения наследственных качеств организма. Это поможет в выведении новых сортов сельскохозяйственных растений и штаммов микроорганизмов. Но, конечно же, соединениям, хоть в, какой-то степени обладающим мутагенным действием, не место среди лекарств. Дело не только в том, что они могут повлиять на потомство. Раковая клетка - это наследственно переродившаяся и начавшая безудержно делиться клетка самого организма. Мутагенные вещества могут часто быть и онкогенными, способствовать возникновению злокачественных опухолей. При работе с ними, в, каком бы качестве они ни применялись, следует соблюдать особую осторожность.
Вначале химические соединения в этой лаборатории испытывают на бактериальных клетках. Если вещество активно действует на генетический аппарат, среди новых поколений бактерий быстро обнаружатся мутанты - особи, изменившие свои свойства.
Однако химическое соединение может не быть мутагеном в чистом виде, но стать им после того, как попадет в организм и в ходе обмена веществ претерпит, какие-то изменения. Экспериментаторам надо предусмотреть и этот оборот событий. Здесь приходится идти на такой шаг испытуемое вещество вводится в организм лабораторного животного, которое одновременно заражается микробами - «испытателями». Через, какое-то время их выделяют из организма и проверяют нет ли теперь среди них наследственно изменившихся.
Конечно, этим испытание не завершается. Если вещество - мутаген, то надо узнать продолжительность и силу его действия, особенности влияния на организм млекопитающих. Значит, к эксперименту опять-таки подключаются мыши.
...Переступая порог лаборатории гормональных средств, вспоминаю давнее впечатление, которое произвел на меня роман Александра Беляева «Человек, потерявший свое лицо». Писатель рисовал в нем фантастические картины возможностей эндокринологии - науки о гормонах, чудесных веществах, вырабатываемых живым организмом и дирижирующих всеми, пожалуй, процессами, что протекают в нем. Красота и уродство тела, рост, неумеренная полнота или, наоборот, излишняя худощавость, десятки болезней и сама продолжительность нашей жизни - все зависит от них, от того, в достатке или с отклонением в ту или иную сторону от потребности получает их организм.
Напоминая заведующей лабораторией кандидату медицинских наук Асе Ивановне Терехиной об этом фантастическом романе, спрашиваю, что найдено ее сотрудниками в мире химических соединений, что из мечтаний писателя близко к осуществлению.
- Пока еще рано спрашивать с нас так много. Институт слишком молод и успехи пока скромны. Но. перспективы, которые нарисовал писатель, это, в сущности и есть конечные перспективы нашей работы. Автоматизация поиска намного приблизит их, и советую непременно заглянуть к нам лет через пять. Наверное, иные из фантазий с помощью нашего поиска станут явью.
Лабораторией антибактериальных средств руководит заместитель директора института, доктор медицинских наук Э. А. Рудзит. Здесь цикл испытаний короче проверяется действие тех или иных химических соединений непосредственно на микробов - возбудителей инфекционных болезней. Относительная простота такого исследования имеет то несомненное преимущество, что можно быстро получить сведения об огромном количестве соединений.
- Следует еще раз сказать об особенностях нашего подхода к поиску новых лекарственных средств, - подчеркивает Эрнест Александрович. - До сих пор сфера исканий была ограничена преимущественно уже известными рядами, например, сульфамидами, нитрофуранами, пенициллинами. В известной мере именно эта ограниченность привела к тому, что возбудители приобрели устойчивость к лекарствам и сегодня вновь обострились, например, проблемы борьбы с гнойными послеоперационными инфекциями в хирургии, лечения воспаления легких, бактериальных поражений желудочно-кишечного тракта. Непредвзятое, тотальное изучение всех синтетических соединений наверняка позволит найти новые группы веществ с эффективным антибактериальным действием.
Для такого утверждения уже есть основания. Лабораторией выявлены десятки перспективных антибактериальных и противогрибковых препаратов. Некоторые из них относятся к новым классам веществ, противомикробная активность которых ранее не была известна.
Есть первые находки и в других лабораториях. Но подробнее говорить о них, видимо, рано. Рудная залежь, открытая геологом, - это еще не сталь и прокат. Точно так же вещества, признанные активными в результате отбора в НИИ по биологическим испытаниям химических соединений, еще не лекарства. Они передаются для углубленного изучения в медицинские лаборатории там установят, насколько эффективны они, лучше они или хуже уже известных фармакологических средств и, если лучше, как, и в, каких дозах применять их.
Института, подобного тому, что работает в Купавне, нет нигде в мире. Сейчас он весь в будущем. Высокопроизводительное «решето» - комплекс поточных линий, который войдет здесь в строй в ближайшие годы, позволит отсеять, открыть во многих тысячах синтезируемых сегодня химических соединений десятки препаратов, много более чудодейственных, чем антибиотики или иные ныне известные средства. Здесь могут быть лекарства от рака, от сердечно-сосудистых болезней, а может быть и от старости. Ученые ищут их.
Но будем терпеливыми. Последуем совету, поданному в лаборатории гормональных средств и придем в институт чуть позже - лет через пять.