Долгое время внимание биохимиков и молекулярных биологов было всецело поглощено изучением механизмов синтеза новых белков в живой клетке. Процессы распада белковых молекул интересовали ученых значительно меньше. Как оказалось, напрасно: нарушения в механизмах деградации белков в организме могут привести к последствиям не менее серьезным, чем "сбои" в сборке новых молекул.
Внутриклеточный пептид убиквитин впервые выделен в 1975 году из тимуса быка. За открытие механизма его функционирования израильским ученым Аарону Цихановеру, Авраму Хершко и американцу Ирвину Роузу присуждена Нобелевская премия по химии за 2004 год. В 1980 году будущие нобелевские лауреаты предположили, а затем доказали, что убиквитин присутствует в организме большинства высших животных и участвует в деградации белковых молекул.
Убиквитин - пептид (можно назвать его небольшим белком), состоящий всего из 76 аминокислотных остатков. Он, как образцовый дворник, бдительно следит за "чистотой" внутри живой клетки, связываясь с "неправильными", ненужными белковыми молекулами. Короткая цепочка из нескольких молекул убиквитина прицепляется к белку наподобие ярлыка - "черной метки", означающей, что белок предназначен для утилизации. Помеченный таким образом белок перемещается в протеосому - клеточную структуру, в которой длинная молекула белка последовательно расщепляется ферментами на маленькие пептидные кусочки, состоящие из 7-9 аминокислот. Убиквитиновая метка выполняет функцию ключа, который открывает "молекулярные ворота" протеосомы.
В образовании комплекса убиквитина с белком принимают участие три ферментные системы (Е1, Е2, E3), открытые нынешними нобелевскими лауреатами в начале 80-х годов. Ученые показали, что сначала убиквитин активируется ферментом E1, затем переносится на фермент E2, а потом с помощью фермента E3 присоединяется к белковой молекуле, подлежащей утилизации. Описание этого механизма уже вошло в современные учебники по биохимии клетки.
Исследования ученых из разных стран, проведенные в последнее десятилетие, показали, что от того, как функционирует клеточный "дворник", зависят продолжительность фаз деления клеток (клеточного цикла), сборка новых молекул ДНК, структура хромосом. И когда в работе "дворника" случаются неполадки, возникают тяжелые заболевания.
Так, сбой в деградации белка, отвечающего за разделение хромосом в процессе деления клеток, приводит к неправильному числу хромосом в дочерних клетках, что может быть причиной выкидыша, болезни Дауна, а также злокачественного перерождения опухолей.
Убиквитин играет положительную роль в иммунном ответе организма на бактериальную инфекцию. В неинфицированных клетках белок, запускающий на генетическом уровне каскад синтеза противовоспалительных веществ, неактивен. Он заблокирован другим белком, к которому прицепляется убиквитиновая "черная метка", как только клетка получает сигнал о бактериальном заражении. В результате включается цепь химических реакций, уничтожающих чужеродные бактериальные клетки.
Убиквитиновый механизм интересен и с точки зрения создания новых фармакологических препаратов. Одно из таких лекарств для лечения распространенного онкологического заболевания - множественной миеломы - уже успешно проходит клинические испытания.
Иллюстрация "Присоединение "черной метки" к белку".
Присоединение "черной метки" к белку происходит в несколько этапов. Вначале фермент E1 активирует молекулу убиквитина. Активированный убиквитин переносится на фермент Е2. Фермент Е3 распознает подлежащий деградации белок и присоединяет к нему убиквитин. Цепочка из нескольких молекул убиквитина служит ярлыком для распознавания ненужного белка. На входе в протеосому убиквитиновая метка отсоединяется, а белок расщепляется на короткие фрагменты.
