Суперкомпьютеры против тромбозов
Новые лекарственные средства против тромбообразования успешно создаются российскими учеными с использованием суперкомпьютеров и распределенных вычислений в рекордно-короткие сроки.
Ученые НИВЦ МГУ совместно с Гематологическим научным центром РАМН и Институтом органической химии РАН нашли соединения, которые могут стать основой новых эффективных лекарств от тромбозов и компонентом кровезаменителей.
Тромбообразование в сосудах – весьма частое явление, которое может случиться как у пациентов с сосудистыми заболеваниями, так и, например, при процедуре гемодиализа или переливании крови. Ключевой фермент в сложной системе свертываемости крови – тромбин. Сегодня самым распространенным средством против тромбообразования служит гепарин, но это лишь помощник в работе природного ингибитора тромбина – антитромбина (вещества, которое препятствует работе другого вещества). При недостатке в крови антитромбина введение гепарина неэффективно, а при некоторых заболеваниях крови – вообще противопоказано. Выход в том, чтобы ввести пациенту непосредственно ингибитор тромбина. На сегодняшний день существует только один разрешенный к клиническому применению прямой синтетический ингибитор тромбина – аргатробан, и создание других лекарственных средств с подобным действием – насущная задача.
Как рассказали авторы исследования на международном конгрессе «ЕвразияБИО-2008», для решения этой задачи они применили метод молекулярного моделирования. Мишенью действия лекарств служат белки, которые связаны с тем или иным патологическим процессом, приводящим к заболеванию. Молекула вещества-ингибитора связывается с активным центром белка-мишени и блокирует его работу. Именно эту молекулу и надо было найти.
Поиск эффективных ингибиторов тромбина вели с использованием разработанного в НИВЦ МГУ программного комплекса KeenBASE и входящей в него оригинальной программы SOL. Эта программа «помещала» молекулы-кандидаты в активный центр тромбина и оценивала энергию их связывания с белком. Чем больше энергия связывания, тем сильнее эта молекула препятствует работе тромбина, и тем эффективнее будет лекарство. Применяя метод распределенных вычислений, в котором были задействованы несколько суперкомпьютеров семейства СКИФ в разных городах, ученые смогли всего за 1,5 года провести расчеты тысяч молекул-кандидатов, синтезировать и испытать в экспериментах наиболее перспективные из них и уже передать новые соединения для испытаний на животных.
В результате они синтезировали и запатентовали новый класс прямых синтетических низкомолекулярных ингибиторов тромбина, которые по эффективности значительно превосходят аргатробан. Более того, эти вещества могут использоваться для создания новых кровезаменителей. Благодаря компьютерным вычислениям, эта работа была сделана в рекордно короткие сроки с затратами, значительно меньшими по сравнению с «обычными» методами поиска биологически активного вещества: так в качестве кандидатов в общей сложности было рассмотрено и рассчитано около 6000 молекул, а первый рекордсмен был синтезирован под номером 20. Если действовать, как это принято сейчас, то пришлось бы синтезировать и испытывать экспериментально все 6000 молекул. На практике фармафирмы чаще всего перебирают экспериментально сотни тысяч и миллионы молекул, прежде чем найдут молекулу-рекордсмена.
