В поисках причин рака: пройден новый виток

Исследователи из британского Института Сэнгера обнаружили на молекулах ДНК раковых клеток специфические «отпечатки», которые появляются в результате мутаций.

Клетки в организме  имеют сложную генетическую систему контроля собственного роста, деления  и дифференцировки. В случае нарушения в этой системе клетка совершает апоптоз – программируемое самоубийство. Однако если апоптоз не происходит, клетка может начать бесконтрольно делиться, и в этом случае возникает злокачественная опухоль; в случае рака бесконтрольно делятся клетки эпителия органов. Таким образом, раковые опухоли являются результатом мутаций, изменений, происходящих в геноме клеток. Это могут быть ошибки, возникшие при репликации (удвоении), неправильной репарации (починке) ДНК, а так же влияние внешних мутагенных факторов (например, облучение).

В последние 25 лет получено много информации об отдельных мутациях и неправильных генах, работающих в опухолях человека. Однако современные достижения в технологиях секвенирования (расшифровки) позволяют получить полную ДНК-последовательность раковых геномов и таким образом  выявлять тысячи соматических мутаций в отдельном образце раковой опухоли.

Этим и занимается сообщество учёных, работающих по проекту Cancer Genome  (Геном рака) в Институте Сэнгера (Великобритания) и ряде других институтов по всему миру. В середине августа 2013 года в журнале Nature была опубликована статья «Signatures of mutational processes in human cancer»   (Сигнатуры мутационных процессов при раке человека), рассказывающая о некоторых результатах по изучению генома рака.

С нуклеотидами в последовательности ДНК могут происходить следующие события: замены, вставки, делеции (удаления), перестановки. Разные виды рака оставляют в геноме мутационные сигнатуры – комбинации различных типов мутаций. Команда учёных разработала алгоритм поиска этих сигнатур на основе сопоставления здорового и ракового генома одного человека.

Было проанализировано 7 042 геномов из каталога мутаций с 30 самыми распространёнными видами рака (печени, толстого кишечника, молочной железы и др.). Этот анализ позволил выявить более 20  мутационных сигнатур.

Найденные сигнатуры оказались по-разному распространены в различных видах рака. В геномах рака печени, желудка и шейки матки обнаружено по шесть различных мутационных сигнатур. В среднем же, в каждом виде рака встречается по две мутационные сигнатуры. Сами сигнатуры значительно различаются по частоте встречаемости. Например, сигнатура № 1B присутствовала в 19 видах рака из 30, тогда как сигнатуры № 18-21 встретились только в одном виде рака (см. рис.).

Известно, например, что табачный дым может являться причиной тех мутаций в бронхиальном эпителии, которые ведут к раку лёгких (табачный дым содержит более 60 известных канцерогенов  Tobacco carcinogens, their biomarkers and tobacco-induced cancer // Stephen S. HechtNature Reviews Cancer 3, 733-744 (October 2003) // doi:10.1038/nrc1190). Или, что ультрафиолет может вызвать мутации в кожном эпителии, ведущие к раку кожи. Однако для большинства видов рака его исходные биологические процессы до сих пор неизвестны.

«Мы определили большинство мутационных сигнатур, которые объясняют генетические преобразования и историю развития рака у пациентов, – говорит Людмил Александров, первый автор статьи, опубликованной в Nature. – Сейчас мы начинаем разбираться в сложных  биологических процессах, происходящих с течением времени и создающих мутационные сигнатуры в раковых геномах».

Так, уже было выяснено, что сигнатуры 1A и 1B (см. рис.), присутствующие в 25 видах рака, коррелируют с возрастом пациентов, то есть с большой долей вероятности появление этих сигнатур – следствие старения организма. Для рака поджелудочной железы,  молочной железы, яичника найдены сигнатуры, появляющиеся вследствие дефектов репарации ДНК из-за мутаций в генах-супрессорах BRCA 1 и 2.

Так же описана мутационная структура в геноме рака молочной железы. Отдельные регионы генома просто наводнены мутациями, и это явление, которое исследователи назвали катиг (kataegis – от греч. шторм, гроза), присутствует почти во всех видах рака.

«С помощью детального анализа мы можем получить громадное количество информации, скрытое в раковом геноме, таким образом продвинуться в понимании того, как и почему рак возникает, – говорит доктор Серена Ник-Зайнал, один из авторов статьи. – Наша карта событий, провоцирующих рак у людей, – важный шаг в понимании процессов канцерогенеза».

«Мы открыли «археологические» следы разных мутаций, происходящих в геноме, которые ведут к образованию многих видов рака», – отмечает профессор сэр Майк Страттон, ведущий автор статьи и директор Института Сэнгера.  По его мнению, обнаруженный  набор мутационных сигнатур и последующее исследование причин мутационных процессов позволят продвинуться в вопросах лечения и предотвращения рака.