Геном приматов сформировался в борьбе с самим собой

Сложная регуляция генов у приматов возникла как следствие борьбы генома против заключённых в нём мобильных генетических элементов.

В человеческом геноме содержится всего 20-25 тыс. генов, кодирующих белки и некоторые функциональные РНК, которые могут работать сами по себе, без помощи белков. Это не сильно отличается от того, сколько генов есть, например, у лягушки, однако разницу между лягушкой и человеком объяснять вряд ли нужно. Значит, всё дело не столько в количестве генов, сколько в их взаимосвязях друг с другом. То есть у человека (и у приматов вообще) гены связаны более сложными регуляторными отношениями. И тогда возникает вопрос, что двигало усложнением регуляции генетической сети у приматов.

Ответ на него дают в своей статье в Nature исследователи из Калифорнийского университета в Санта-Крузе (США). По их мнению, движущей силой, усложнившей устройство человеческого генома, стала борьба с ретротранспозонами. В целом транспозоны – это такие специфические ДНК-последовательности, которые могут копировать сами себя в новые участки генома; их поэтому ещё называют мобильными генетическими элементами или «прыгающей ДНК». Ретротранспозоны представляют собой транспозоны, которые копируют себя через РНК-стадию: на ДНК синтезируется несколько РНК-копий мобильного элемента, с которых потом происходит «вчитывание» ДНК-копий в другие участки генома. Считается, что транспозоны представляют собой остатки древних вирусов, которые утратили способность покидать хозяйскую клетку, но всё равно продолжают размножаться и перезаписывать себя в хозяйский геном.

Транспозон может никак не сказываться на самочувствии клетки, путешествуя по тем зонам ДНК, которые ничего не кодируют – в этом случае всего лишь будет увеличиваться размер генома. Редко бывает так, что транспозон оказывается полезен, если он каким-то образом прихватывает с собой регуляторную последовательность, и она начинает влиять на ген, рядом с которым встроился транспозон. Но если мобильный элемент вторгается в кодирующую последовательность, то ген перестаёт работать, как надо, и у клетки могут начаться крупные неприятности. Минусы от транспозонов перевешивают плюсы, и потому естественный отбор старается нейтрализовать «прыгающую ДНК».

У млекопитающих мобильные генетические элементы составляют примерно половину генома, и большая часть их приходится как раз на ретротранспозоны. Чтобы держать их в узде, клетка создаёт специальные механизмы, которые подавляли бы самокопирование «прыгающей ДНК». В свою очередь, транспозоны пытаются обойти наложенные на них ограничения. По большому счёту, можно сказать, геном тут борется сам с собой, ведь мобильные элементы давно утратили многие вирусные свойства: заразиться ими со стороны нельзя, из клетки они выйти не могут, так что это действительно часть клеточной ДНК, правда, довольно непослушная.

В генетической истории приматов можно выделить несколько этапов, когда «действие» со стороны транспозонов рождало «противодействие» со стороны клетки. Гены противодействия транспозонам кодируют белки, которые связывают с ДНК там, где находится транспозон, и не дают ему создавать собственные копии. В неподвижном транспозоне со временем накапливаются мутации, которые делают его неактивным. Но белок-ингибитор вовсе не обязательно отправляется в эволюционный утиль. Он может взаимодействовать с другими белками, а, кроме того, сидя около транспозона, он влияет на сопредельные участки ДНК, где находятся настоящие, нужные гены. То есть из-за «прыгающей ДНК» возникает новый регуляторный узел на основе белка, мешающего транспозону «прыгать».

Авторы работы исследовали большое семейство KRAB-белков, способных взаимодействовать с ДНК и подавлять транскрипцию, то есть синтез РНК на молекулы ДНК. В геноме человека можно найти 400 генов KRAB-белков, 170 из которых появились уже после того, как приматы выделились в эволюции отдельную группу. Связываясь с ДНК, они могут влиять на активность других генов, и, как полагают исследователи, столь мощное умножение числа KRAB’ов у приматов произошло в ответ на активность транспозонов. Ну а потом такие белки, в силу своей мультизадачности, добавили новых узлов в регуляторную сеть генома приматов – возможности настройки генов расширились, и приматы получили свой эволюционный шанс.

Но это всё предположения, и, чтобы подтвердить их, нужно убедиться, что регуляторные белки приматов – те же KRAB – действительно могут подавлять работу транспозонов, причём опять же тех, которые появились у приматов. Дэвид Хаусслер (David Haussler) и его коллеги поставили следующий эксперимент: они снабдили эмбриональные клетки мыши ретротранспозонами взятыми от человека. В мышиных клетках человеческие транспозоны становились активны, и на них можно было испытывать белки, которые могли бы их подавить обратно.

Оказалось, что два взятых для испытания человеческих KRAB-белка, ZNF91 и ZNF93, могут отключать активность двух классов ретротранспозонов, члены которых либо до сих пор могут «активничать» в клетках приматов, либо делали это до недавнего времени. Когда исследователи попытались восстановить эволюционную историю белков, оказалось, что ZNF91 приобрёл некоторые структурные модификации, позволяющие ему воздействовать на «прыгающую ДНК», около 8-12 млн лет назад (предки людей разошлись с шимпанзе и гориллами 7-8 млн лет назад). Другой белок, ZNF93, позволил увидеть, как шла «гонка вооружений» между транспозонами и контролирующими их белками. ZNF93 успешно подавляет активность мобильных элементов определённого класса, но не так давно (по эволюционным меркам) некоторые из них утратили кусок ДНК – как легко догадаться, регуляторный белок связывался именно с этим ДНК-фрагментом. Утратив часть себя, ретротранспозоны стали и хуже «прыгать», но зато ушли из-под действия подавляющих их активность белков.

Можно заключить, что гипотеза получила мощное, хотя и не исчерпывающее подтверждение ¬– приматы действительно получили в ходе эволюции новые инструменты для управления геномом, которые возникли как побочный эффект соревнования между мобильными генетическими элементами и контролирующими их белками. Белки KRAB обладают способностью создавать новые разновидности самих себя и быстро распространяться по геному, а поскольку транспозоны и дальше будут пытаться освободиться от их влияния, то приматов, очевидно, ждёт дальнейшее усложнение регуляторно-генетических механизмов.