Почему нейроны не похожи друг на друга

Нейроны человеческого мозга удивили своим разнообразием.

Несколько лет назад выяснилось, что геномы отдельных нейронов существенно отличаются между собой, и различия эти приходятся во многом на копии фрагментов ДНК.

Например, если мы возьмём две клетки из одного мозга и даже из одного и того же функционального участка коры, то мы обнаружим, что в одной и той же хромосоме какой-то её фрагмент у одного из нейронов удвоился, а у другого остался в одинарном виде. Но при том у второго нейрона в нескольких копиях окажется какой-то другой фрагмент, который у первого будет одинарным, и так далее, и так далее. (Копироваться не обязательно должен кодирующий ген, такое может произойти и с какими-нибудь регуляторными ДНК-последовательностями.)

Вообще, раньше считалось, что такие вариации по числу копий (copy-number variation) – вещь сравнительно редкая, однако развитие методов генетического анализа показало, что всё совсем наоборот, и нейроны – наглядное тому подтверждение. Причём любопытно, что вариации возникают по мере созревания клеток, то есть у стволовых предшественников разнобоя в ДНК-копиях до какого-то момента нет, а с какого-то – уже есть.

Но действительно ли подобные генетические отличия на что-то влияют? Может быть, клетка никак не чувствует, что у неё убавилось или уменьшилось копий каких-то кусков ДНК, и молекулярно-клеточная кухня работает у разных нейронов всё-таки одинаково, невзирая на разнобой в копиях?

Выяснить это можно было, только сравнив активность генов одной клетки с активностью генов в другой клетке, в третьей, в десятой и т. д. Задача непростая, а в случае с нейронами она ещё усложняется тем, что нужно как-то отделить один нейрон от другого – а нервные клетки, как мы помним, образуют друг с другом сложнейшую сеть.

Но именно так и поступили исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего: Кунь Чжан (Kun Zhang) и его коллеги использовали мозг умершего человека, чтобы достать клеточные ядра из нескольких тысяч нейронов коры.

Почему именно клеточные ядра? Потому что один из показателей активности гена – это количество матричной РНК (мРНК), которая на нём синтезируется; ДНК с генами заключена в ядре, и синтез мРНК происходит в ядре. (Затем уже, после некоторых дополнительных молекулярных процедур, мРНК отправляется в цитоплазму, где на ней начинается сборка белковых молекул.) Матричную РНК из ядер можно выделить, прочитать и оценить количество каждого её вида по отдельности, и тем самым понять, какие гены насколько активны.

Всего удалось собрать РНК-последовательности из более чем 3 тысяч нейронных ядер. Сами нейроны, выбранные для анализа, брали из шести полей Бродмана – так называют области коры, которые отличаются как по функциям, так и по клеточной структуре; всего их насчитывают 52.

О найденных различиях между нервными клетками авторы работы подробно пишут в статье в Science. Здесь стоит уточнить, что о том, что нейроны бывают разными, мы знаем давно: например, есть нейроны возбуждения и нейроны торможения – тормозящие клетки, активируясь, гасят передачу сигнала в нервной цепочке. Очевидно, что те и другие отличаются друг от друга, в том числе и по молекулярному устройству.

Однако, как выясняется сейчас, разновидностей нервных клеток существует намного больше, и в пределах нейронов возбуждения и нейронов торможения по активности генов можно выделить ещё шестнадцать подтипов. Все они по-разному распределяется по полям Бродмана, и, скажем, зрительная кора по нейронному составу заметно отличается от других пяти участков, из которых исследователи брали клетки.

Как именно отличия в активности генов связаны с вариациями в числе копий, о которых шла речь в начале, пока неясно – здесь нужно будет детально сопоставлять последовательности ДНК в конкретном типе клеток с их же набором мРНК. Также предстоит выяснить, как работают эти новые разные типы нейронов, как отличия в молекулярной генетике соответствуют (и соответствуют ли) отличиям в электрофизиологии. Не исключено, что в других зонах коры найдутся ещё дополнительные клеточные разновидности.

В последнее время появляются работы, посвящённые тем или иным «новым» нейронам, которые обнаруживаются в центральной нервной системе. Однако в данном случае была предпринята попытка в целом оценить, какого клеточного разнообразия нам стоит ждать от собственного мозга, и результаты оказались впечатляющими.

Конечно, учитывая, как много самых разных задач приходится выполнять мозгу, то, наверно, здесь нет ничего удивительного – рано или поздно стало бы очевидным, что многообразие функций должно отражаться не только на строении нейронных сетей, не только на том, кто с кем связан в нейронном контуре, но и на молекулярно-генетических особенностях.