Микрорегуляторные РНК тормозят метастазы рака груди
Модифицированные молекулы регуляторных РНК, отправленные в опухоль в наночастицах, отбивают у раковых клеток охоту к путешествиям.
Клетка управляет активностью собственных генов с помощью разных инструментов, и один из них – это так называемые микрорегуляторные РНК. Чаще мы слышим про матричные, или информационные, РНК, которые представляют собой копии генов, записанных в ДНК.
Синтезированная в клеточном ядре матричная РНК после дополнительных молекулярных процедур отправляется в цитоплазму, где на неё садятся белок-синтезирующие машины – рибосомы – и начинают собирать полипептидную цепь в соответствии с последовательностью генетических «букв» и «слов». Иными словами, матричные РНК кодируют белки.
Но кроме них, существует ещё множество разновидностей РНК, которые ничего не кодируют. Некоторые из таких некодирующих РНК известны очень давно – например, рибосомы представляют собой сложный комплекс из рибосомных РНК, на которых сидят рибосомные белки. Некоторые же из некодирующих РНК открыли сравнительно недавно, и впоследствии оказалось, что они влияют на активность матричных РНК. Что значит «влияют на активность»?
Мы только что сказали, что РНК-матрицы служат инструкцией для белок-синтезирующих машин; и если мы видим, что на РНК, скопированной с одного гена, синтезируется много белковых молекул, а на РНК, скопированной с другого гена, синтезируется мало белковых молекул, то мы говорим, что первая РНК активнее, чем вторая. И вот регуляторные РНК (их обычно называют микрорегуляторными РНК или микроРНК – из-за их небольшого размера) умеют снижать активность матриц, выключать синтез белка на них. Известно, что они связываются с матричными РНК в определённых участках, которые важны для взаимодействия матрицы с белок-синтезирующим аппаратом, и тем самым не дают этому аппарату работать.
Примеров того, как микроРНК управляют активностью генов (управление активностью матриц-копий в конечном счёте влияет на активность самого гена, хранящегося в ДНК) становилось всё больше, и в конце концов среди них нашли такие, которые имеют отношение к онкозаболеваниям.
Действительно, легко представить, как регуляторные РНК могут провоцировать или, наоборот, защищать нас от рака: если в клетке оказалось много микроРНК, которые подавляют синтез онкогенного белка, то злокачественное перерождение такой клетки не грозит; если же микроРНК отключают синтез белка, который сам следит за тем, чтобы клетка не стала раковой, то, очевидно, такая регуляторная РНК повысит вероятность развития опухоли. (Мы как-то писали о том, что раковые клетки с помощью своих микроРНК даже могут делать злокачественными другие, вполне здоровые клетки.) Со временем стали появляться работы, в которых предлагались как методы онкодиагностики по микроРНК, так и методы лечения.
Авторы свежей статьи в Nature Communications предлагают использовать микроРНК, чтобы подавить местастазирование рака груди, который печально известен своей склонностью расселяться по другим тканям. Ранее Ноаму Шомрону (Noam Shomron) из Тель-Авивского университета и его коллегам удалось показать, что определённые изменения в ДНК раковых клеток повышают агрессивность опухоли, и, поскольку эти генетические изменения проявлялись в повышении уровня некоторых внутриклеточных белков, возникла мысль, что мутации мешают микроРНК подавлять синтез белковых молекул, стимулирующих болезнь.
Регуляторные РНК, как мы сказали, взаимодействуют с определёнными участками матричных РНК. Исследователи проанализировали участки генома, соответствующие тем зонам в матричных РНК, с которыми связываются микроРНК, при этом особое внимание уделяли генам, отвечающим за клеточную подвижность – ведь метастазные клетки очень хорошо передвигаются; кроме того, учитывали информацию по характерным метастазным мутациям.
Оказалось, что среди множества таких мутаций есть одна, которая особенно сильно влияет на агрессивность опухоли, и находится она у раковых клеток в гене Palladin, который давно известен тем, что именно его активность стимулирует миграцию злокачественных клеток. Что до мутации, то она не даёт связаться с матричной РНК гена Palladin двум микрорегуляторным РНК – miR-96 и miR-182. То есть в норме miR-96 и miR-182 садятся на РНК от «гена миграции» и тем самым отключают синтез белка на ней, и клетка остаётся на месте. Но из-за мутации РНК-копия «гена миграции» остаётся активной, и злокачественная клетка отправляется в путь.
Всё это удалось подтвердить экспериментально: когда в клетки рака молочной железы с немутированным Palladin вводили вышеупомянутые микроРНК, клетки не проявляли никаких метастатических порывов. Однако авторы работы на достигнутом не остановились: Шомрону вместе с сотрудниками Массачусетского технологического института удалось показать, что микроРНК miR-96 и miR-182 можно использовать для противораковой терапии.
Если «ген миграции» и, соответственно, матричная РНК, которая с него считывается, несут в себе мутацию, то нужно соответствующим образом отредактировать микрорегуляторные РНК и ввести их в опухоль. Судя по результатам экспериментов на мышах, модифицированные микроРНК действительно способны останавливать метастазирование: лечебные синтетические молекулы микроРНК заключали в наночастицы, которые внутри больного животного довозили микроРНК прямо по адресу, то есть до опухоли молочной железы. Те же наночастицы нагружали ещё и химиотерапевтическим препаратом, который так же доезжал прямо до злокачественных клеток, и в результате опухоль не только переставала метастазировать, но и замедляла свой рост.
Мы, конечно, знаем, что раковые клетки демонстрируют редкое генетическое разнообразие, приспосабливаясь к новым условиям – например, можно представить, что в опухоли появятся клетки, у которых в том же гене Palladin будут такие мутации, которые позволят игнорировать лекарственные микроРНК. Однако генетический анализ в наши дни становится всё быстрее и дешевле, равно и синтез макромолекул, так что в принципе, если у нас в руках будет работающий терапевтический метод с микроРНК, его можно будет использовать против самых разных вариантов опухоли, просто беря те микроРНК, которые должны сработать в данном конкретном случае.
