«Стволовые» гены повернули старение вспять

Активация спящих эмбриональных генов подавляет преждевременное старение и восстанавливает клеточные потери в тканях и органах.  

Все ткани и органы нашего тела происходят от стволовых «предков» – постоянно делящихся стволовых клеток зародыша, которые со временем приобретают ту или иную специализацию. С молекулярно-генетической точки зрения это значит, что в клетке постепенно отключаются гены, отвечающие за деление и за самообновление (ведь стволовые клетки считаются вечно юными), и вместо них включаются те, которые нужны для выполнения тех или иных функций: сократительных, железистых и т. д.

Долговременные включения и выключения генов регулируются химическими модификациями или самой ДНК, или белков-гистонов, которые постоянно её сопровождают. Молекулярные машины, которые занимаются считыванием генетической информации, не могут работать там, где есть модифицированная ДНК или модифицированные белки – гены, которые попали под модификацию, оказываются плотно упакованными в хромосомах и недоступными для активной работы. Такие химические метки называются эпигенетическими.

Однако эпигенетические механизмы регуляции работают в обе стороны, и молчащие гены можно активировать, если снять с них эпигенетические метки. И если активировать эмбриональные гены в зрелой, дифференцированной клетке, то она в буквальном смысле вернётся в детство и станет стволовой. Именно так сейчас получают знаменитые индуцированные плюрипотентные стволовые клетки: берут, к примеру, клетки кожи и перепрограммируют их с помощью молекулярного коктейля, в результате клетки утрачивают специализацию, начинают активно делиться и вообще становятся практически неотличимы от эмбриональных стволовых клеток. После такой процедуры в них можно снова запустить какую-нибудь программу специализации – и в результате получить, например, нейроны.

Но, может быть, таким же путём можно омолодить старые клетки? Известно, что с возрастом в клетках накапливаются разнообразные признаки старения – можно ли от них избавиться, запустив те же эмбриональные гены? И получится ли сделать так, чтобы клетка и омолодилась, и осталась самой собой, не утратив специализации? Такие эксперименты проводили, и в 2011 году, например, удалось омолодить клетки, взятые у человека в возрасте 101 года. Но то были эксперименты именно что с клетками, а как сделать то же самое, но с целым организмом?

В статье, которая только что вышла в Cell, речь идёт именно об омоложении целого организма – правда, генетически модифицированного. Исследователи из Института Солка использовали мышей, у которых из-за генетических дефектов развивалась прогерия, или болезнь преждевременного старения. Если точнее, мышам обеспечивали детскую прогерию, или синдром Хатчинсона-Гилфорда – у детей с таким заболеванием появляются все характерные признаки очень старых людей: проблемы с костями, с сердцем, с сосудами, помутнение хрусталика, атрофия мышц, истончение кожи и появление морщин и т. д. Сначала опыты ставили на мышиных клетках кожи – оказалось, что если в них заново запустить четыре эмбриональных гена (тех самых, которые помогают получить из зрелых клеток искусственные стволовые), то признаки старости в клетках исчезнут, и при том они, что важно, не утратят специализации – то есть останутся клетками кожи.

Следующие опыты ставили уже на самих животных, которых вдобавок к прогерии модифицировали ещё и так, чтобы у них можно было снимать эпигенетические замки, подавляющие активность «эмбрионально-стволовых» генов. После того, как эти гены включили, животные явно помолодели: у них начинали лучше работать почки, сердце и другие внутренние органы, и жили такие мыши на 30% дольше (по сравнению с другими мышами с прогерией).

Также авторы работы показали, что таким способом можно залечивать повреждения и восстанавливать клеточные тканевые потери. Когда у обычных здоровых мышей (без преждевременного старения) из поджелудочной железы удаляли инсулинсинтезирующие клетки, то после запуска ранних генов эти клетки появлялись снова. Аналогичным образом мышиные мышцы быстрее приходили в себя после инъекции яда кобры.

Можно ли подобным образом восстанавливать ткани у людей, сказать сложно. Во-первых, в данном случае гены включали у генетически модифицированных животных, если же говорить о людях, то тут нужно найти другой, более «природный» переключатель эпигенетических программ.

Во-вторых, при манипуляциях с эмбриональными генами и индуцированными стволовыми клетками возникает опасность злокачественного перерождения: получив эмбриональную свободу деления, клетка вполне способна забыть обо всём и породить опухоль. В вышеописанных экспериментах такого не было: по словам исследователей, опухолей и прочих новообразований не появлялось из-за антибиотика доксициклина, который в небольших дозах давали подопытным мышам. Тем не менее, пока что полученные результаты говорят о том, что омоложение с помощью эмбриональных генов возможно в принципе; удастся ли довести этот способ до клинической практики, покажет время.