От каких генов зависит депрессия

Один из самых известных «депрессивных» генов оказался совсем не «депрессивным».

В 2003 году в журнале Science вышла статья о том, как связаны межу собой депрессия, окружающий стресс и один из серотониновых генов. Как мы знаем, нейроны передают друг другу импульсы через особый контакт, называемый синапсом. Нейрон-передатчик высвобождает в синаптическую щель молекулы нейромедиатора, который действует на нейрон-приемник, и в результате на клетке-приемнике возникает импульс, распространяющийся дальше по нейронной цепи.

Понятно, что эффективность передачи сигнала зависит от того, много или мало нейромедиатора было задействовано, быстро ли он расщепляется и т. д. Кроме того, избыток нейромедиатора обычно забирает себе нейрон-передатчик с помощью специальных транспортных белков. Ген, о котором шла речь в статье 2003 года – это знаменитый 5-HTTLPR, он как раз кодирует белок, захватывающий серотонин из синаптической щели и возвращающий его обратно в нейрон-передатчик. (Его можно назвать «серотониновым геном», только обязательно нужно помнить, что такими же серотониновыми генами имеют право называться и те, которые контролируют его синтез, утилизацию и т. д.)

Серотонин работает в разных мозговых структурах, в том числе и в тех, которые, как считается, отвечают за эмоциональное состояние. Депрессию часто связывают с недостатком серотонина, а причиной такой недостачи может быть, например, то, что транспортный белок, который захватывает его обратно, работает слишком активно.

Статья, где депрессию увязывали с мутациями в 5-HTTLPR, стала исключительно популярной: с момента публикации ее процитировали более 4000 раз, вслед за ней вышло еще около ста работ по той же теме. В результате получилась следующая модель: из-за ненормальной активности гена человек не мог справиться с психологическим стрессом и впадал в депрессию. Антидепрессанты, которые получили общее название «ингибиторы обратного захвата серотонина», во многих случаях работали очень хорошо, что опять же говорило в пользу связи между геном 5-HTTLPR и депрессией.

И вот сейчас в Molecular Psychiatry выходит статья, в которой исследователи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе сообщают, что связь эта, мягко говоря, преувеличена. Авторы работы проанализировали данные, полученные от более чем 40 000 человек, которые с того самого 2003 года участвовали в разнообразных «депрессивных» исследованиях. И более мощная статистика показала, что влияние стресса на вероятность депрессии не зависит от гена 5-HTTLPR.

На самом деле, нельзя сказать, что все это время с гипотезой о «5-HTTLPR –депрессии» все было так уж гладко: если у кого-то такая связь подтверждалась, то в других случаях ее никак не удавалось увидеть; да и ингибиторы обратного захвата серотонина действовали отнюдь не во всех случаях. Так что вернее было бы говорить, что с 2003 года тут имела место непрерывная дискуссия, так что желание специалистов перепроверить пресловутую связь на большем статистическом материале вполне понятно. Стоит, однако, подчеркнуть, что полученные результаты вовсе не означают, будто стресс, генетика и депрессия никак не связаны – они связаны, просто как-то иначе, а вот как именно, это еще предстоит выяснить.

Что же до тех случаев, когда срабатывают ингибиторы обратного захвата серотонина, то, несмотря на название, про них не всегда понятно, как именно они действуют. Например, несколько лет назад в Translational Psychiatry была опубликована статья, в которой говорилось, что один из таких ингибиторов под названием пароксетин стимулирует работу четырнадцати генов, ни один из которых не имеет отношения к метаболизму серотонина. Зато среди них есть много таких, которые отвечают за развитие нейронов и формирование синапсов.

Иными словами, получается, что эффект антидепрессантов этого класса происходит не столько от их способности напрямую поддерживать высокий уровень серотонина, сколько от того, что они побуждают нейроны образовывать новые соединения. А два года назад мы рассказывали о другом исследовании, авторы которого пришли к выводу, что антидепрессантные свойства пароксетина обусловлены его способностью вмешиваться в эпигенетическую регуляцию активности генов.