Для альцгеймерических мутаций нашли новый механизм
Нервные клетки склонны создавать себе мутантные копии генов, кодирующие токсичные белки.
При болезни Альцгеймера, как и при других нейродегенеративных заболеваниях, в нервной ткани накапливаются токсичные белковые комплексы. В случае болезни Альцгеймера таких белков два вида: бета-амилоид и тау-белок. У них у обоих есть свои нормальные функции, однако из-за мутации структура белков меняется, так что их молекулы начинают слипаться друг с другом и в таком виде отравлять нервные клетки.
Мутации, которые приводят к нейродегенеративным заболеваниям, часто передаются по наследству – и тогда говорят, например, о наследственной болезни Альцгеймера. Но кроме наследственной болезни Альцгеймера есть и ненаследственная, когда мутации накапливаются в ДНК нейронов за время жизни человека. Известно, что у альцгеймерических больных можно насчитать больше копий гена APP, или предшественника бета-амилоида. Из этого предшественника специальные ферменты потом формируют сам бета-амилоид, и если что-то не так в гене APP, то и бета-амилоид в результате получится токсичным. С одной стороны, лишние копии гена означают, что в нейронах и так происходит что-то странное. И вот сейчас исследователям из Медицинского института Бёрнэма–Сэнфорда–Пребиса удалось выяснить, что эти лишние копии вдобавок демонстрируют целый спектр мутаций.
Как мы знаем, генетическая информация, записанная в ДНК, сначала копируется в молекулы РНК, а потом на молекулах РНК специальные молекулярные машины собирают белки. Мин-Сян Ли (Ming-Hsiang Lee) и его коллеги анализировали РНК из нейронов больных с синдромом Альцгеймера, причём РНК для анализа брали всего из нескольких десятков клеток. Так можно было увидеть генетические аномалии, которые встречаются с не очень высокой частотой и которые бы потерялись на фоне более частых дефектов, если бы клеток для эксперимента брали больше. И в РНК действительно оказалось много самых разных аномалий.
Когда клетка делает РНК-копии с генов, то потом РНК претерпевают сложное редактирование под названием сплайсинг. Подробно объяснять его мы не будем, достаточно сказать, что при сплайсинге из РНК вырезаются некоторые куски, а оставшиеся соединяются друг с другом, так что зрелая, отредактированная РНК после сплайсинга оказывается заметно короче, чем исходный ген. Оказалось, что РНК, соответствующая гену предшественника бета-амилоида, встречается в нейронах альцгеймерических больных в очень разных вариантах – молекулы отличались вырезанными кусками, откуда-то взявшимися вставками, мутациями генетических букв в тех местах, где сшивались куски перекомбинируемой РНК. И некоторые из этих мутаций ранее уже были описаны, как сопутствующие болезни Альцгеймера.
Но самое странное, что аномальным укороченным, мутантным РНК нашлись полные соответствия в ДНК. То есть всё выглядело так, как будто сначала был обычный ген APP, с которого сняли длинную и пока ещё неотредактированную РНК-копию, потом эту копию с сильными погрешностями отредактировали – а потом с отредактированной копии РНК сделали копию ДНК и вставили обратно в хромосому. В результате в геноме образовалась новая копия гена APP с вшитыми мутациями. Такие неправильные копии в клетках больных синдромом Альцгеймера встречаются в 10 раз чаще, чем у здоровых людей. Кроме того, их можно найти и у мышей, на которых изучают болезнь Альцгеймера.
В таком сценарии нет ничего невероятного. У нас есть фермент обратная транскриптаза, которая синтезирует ДНК на РНК-шаблоне. В статье в Nature авторы работы пишут, что им удалось в культуре клеток спровоцировать появление добавочных неправильных копий APP. Для этого нужно было, чтобы в клетках работала обратная транскриптаза, и чтобы в клеточной ДНК появлялись разрывы, куда могли бы встроиться синтезированные обратной транскриптазой копии. Наконец, удалось показать, что обратная транскриптаза хорошо работает в клетках, взятых из человеческого мозга.
Сами по себе неправильно перекомбинированные РНК, возможно, не были бы большой проблемой – молекулы РНК обычно живут не очень долго. Но так получается, что мутации, возникшие в результате сплайсинге, оказываются записаны в ДНК, становясь постоянным источником большого набора разнообразных APP-белков, которые могут дать патогенный бета-амилоид. Правда, здесь стоит сделать оговорку насчёт причин и следствий: возможно, что именно эти новые копии и становятся причиной болезни, но также возможно, что болезнь начинается иначе, а новые мутантные варианты генов есть лишь следствие (хотя болезнь они вполне могут ускорить).
Не исключено, что и другие заболевания, вроде рака, тоже возникают из-за погрешностей в РНК, которые потом запечатлеваются в ДНК. Однако, скорее всего, они ограничены нервной системой, где активность обратной транскриптазы достаточно высока и где чаще, чем в других тканях, возникают разрывы в ДНК, куда можно вставить аномальную копи гена.
