Чем занимались биологи в 2018 году – часть вторая
Во второй часть нашего обзора биологических итогов мы вспоминаем, что мы узнали в уходящем году про мозг и память, про мутации, которые накапливаются у нас всю жизнь, про эмбрионы, которых сумели разобрать по клеткам и генам, и про эволюцию с её динозаврами и неандертальцами.
Про мозг
В первой части итогов года мы остановились перед мозгом. Но начнём мы сейчас не с головного мозга, а со спинного. Биологи и медики давно пытаются найти способ восстанавливать подвижность после травм спинного мозга, и в 2018 году в этой области случился весьма заметный успех, который смело можно назвать одним из выдающихся научных событий.
Двадцативосьмилетний Дэвид, парализованный с 2010 года, после пятимесячных тренировок со спинномозговым стимулятором смог встать из своего кресла. (Фото: Hillary Sanctuary / EPFL)
Исследователи из Федеральной политехнической школы Лозанны сумели с помощью стимуляции спинного мозга электрическими импульсами вернуть подвижность людям с травмами позвоночника. Мы неоднократно описывали этот метод; в его разработке принимали участие и российские исследователи. В эксперименте участвовали трое добровольцев, которые последние несколько лет провели в инвалидной коляске из-за позвоночной травмы. Спустя пять месяцев тренировок со стимулятором спинного мозга все трое уже ходили на собственных ногах. Правда, их всех нужно было отчасти поддерживать, однако прогресс всё же был ошеломительный. Более того, двое даже могли встать с кресла и сделать несколько шагов вообще без дополнительной стимуляции.
Кроме того, есть прогресс и в других методах лечения спинномозговых травм. Так, весной в Nature Medicine вышла статья про обезьян с травмой спинного мозга, которым удалось до некоторой степени вернуть подвижность обезьянам с помощью стволовых клеток.
Со стволовыми клетками-предшественниками нейронов – и тут мы уже переходим к головному мозгу – связана одна сложная история под названием «взрослый нейрогенез». Казалось бы, давно известно, что новые нервные клетки в мозге появляются не только во время внутриутробного развития, но и сильно позже, после того, как индивидуум родился и повзрослел. Это и называется взрослый нейрогенез, и нашли сначала у животных – в мозге млекопитающих удалось найти целых две зоны, где появляются новый нейроны, центр памяти гиппокамп и ещё один участок, откуда молодые нейроны перебираются в обонятельную луковицу (поскольку для зверей обоняние крайне важно, то понятно, почему у них возник механизм обновления нейронов обонятельной системы).
Молодой нейрон (окрашен зеленым) в образце гиппокампа, взятом у тринадцатилетнего подростка. (Фото: Shawn Sorrells / University of California, San Francisco)
Впоследствии появились данные, что взрослые нейрогенез есть и у человека, но только в гиппокампе. Однако результаты, касающиеся нейрогенеза у взрослых людей, оставались некоторой степени неоднозначными и требовали дополнительных уточнений. Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско попытались внести сюда ясность, и в результате обнаружили, что взрослый нейрогенез у нас не столько взрослый, сколько детский – новые нервные клетки в человеческом мозге перестают появляться после 13 лет. Но буквально через месяц вышла другая статья, на этот раз за авторством сотрудников Колумбийского университета, которые снова нашли у человека вполне взрослый нейрогенез – по их данным, новые нейроны появляются в центре памяти всю жизнь.
Проблема здесь в том, что работа с человеческим мозгом накладывает свои ограничения, и исследователи не всегда могут точно понять, что именно они видят – то есть клетки какой степени зрелости, молодые, не очень молодые, или уже вполне сформировавшиеся. Тем временем, пока идут дискуссии о человеческом взрослом нейрогенезе, у животных его вполне успешно изучают: для примера можно привести статью в Nature о том, что новорождённые нейроны успокаивают старые, помогая мозгу справиться со стрессом.
Шиповниковый нейрон из мозга человека. (Иллюстрация: Eszter Boldog et al., Nature Neuroscience 10.1038 (2018))
Вообще мозг часто преподносит сюрпризы и заставляет пересматривать концепции, которые успели сложиться вокруг него. Для специалистов это не более, чем банальность – кому, как не им, знать, сколько в нашем мозге ещё неизученного. В нём до сих продолжают находить новые типы нервных клеток – в частности, в конце лета в Nature Neuroscience вышла статья с описанием особых тормозящих нейронов, похожих на куст шиповника, которые есть у человека, но нет у мышей.
Другая повторяющаяся история – когда у участков мозга с казалось бы уже довольно хорошо изученными свойствами обнаруживают новые функции. Мы как-то писали о том, что миндалевидное тело, которое привычно называют центром страха, на самом деле управляет ещё и чувством удовольствия. Оказалось, что центр памяти гиппокамп тоже не только за память отвечает и не только за ориентирование на местности: исследователи из Университета Торонто нашли в нём тревогу и страх – управляя страхом, гиппокамп помогает понять, как вести себя в конфликтной ситуации.
Другой пример, как что-то из нервной системы обнаруживает не те свойства, к которым мы привыкли – это нейромедиатор дофамин, про который все знают, что он обслуживает центры удовольствия. Но кроме них его используют нейронные цепи, которые обрабатывают раздражающие, неприятные стимулы. Впрочем, про «дофаминовое отвращение» нейробиологи догадывались давно, и сейчас удалось продемонстрировать его в явном виде. Да и странно было бы полагать, что у нейромедиаторного вещества может быть какая-то одна узкая специализация (тот же дофамин ещё и в двигательных центрах сигналы передаёт).
Одно из самых больших и непреходящих направлений в нейробиологии – это исследования памяти. В 2018 году мы узнали, что память портится от гриппа, что её можно перенести от одного индивидуума к другому в виде молекул РНК (правда, эксперименты с РНК памяти выполняли на моллюсках, и к полученным результатам у многих специалистов есть ряд вопросов), что центры памяти работают с запоминаемой информацией подобно тому, как режиссёр монтирует фильм, и что для того, чтобы что-то вспомнить, нужно что-то забыть. Те, кто следят за «новостями из мозга», знают, что в нём происходит такой загадочный процесс, как превращение кратковременной памяти в долговременную – и про это мы узнали в уходящем году тоже немного больше. Наконец, сотрудники лаборатории Судзуми Тонегавы, уж который год занимающиеся молекулярно-клеточными механизмами памяти, показали нам, как воспоминания связываются друг с другом.
Особым интересом всегда пользуются исследования, из которых можно понять, как улучшить работу мозга. Здесь мы узнали, что мозгу помогают работать противовоспалительные белки и яркий свет, что от ультрафиолета мозг умнеет, а вот от депрессии и одиночества ему только хуже – из-за социальной изоляции нейроны мозга уменьшаются в объёме, а из-за депрессии он вообще быстрее стареет. И кстати, если кто-то пытается что-то учить во сне, то есть спать с наушниками и какой-нибудь лекцией в смартфоне, то напрасно: как показали исследователи из Брюссельского свободного университета, спящий мозг, хотя слышит звуки извне, но не видит связи между ними.
Про гены, клетки и эпигенетику
Про мутации мы в наших итогах мы вспоминаем часто. Мутации попадают в ДНК, в которой закодированы наши гены, и из-за мутантных генов клетки начинают вести себя иначе. У взрослого человека клетка с мутацией может стать злокачественной; если же мутация случилась во время эмбрионального развития, то и человека может вообще никакого не получиться. С другой стороны, мутации – топливо эволюции; из массы мутаций после естественного отбора остаются те, которые повышают выживаемость индивидуума и всего вида. Понятно, почему все в биологии, кто бы чем ни занимался, внимательно следят за тем, какие ещё общие закономерности удалось обнаружить на молекулярно-клеточном уровне жизни.
Одной из причин мутаций в нашей ДНК может быть банальный алкоголь. (Фото: ronstik / Depositphotos)
Мутаций у людей накапливается с возрастом действительно много, около двух тысяч на клетку. Появляются они как из-за внутренних ошибок, которые совершают копирующие ДНК белки, так и из-за внешних факторов, причём внешним фактором может быть не только какой-нибудь ультрафиолет, но и банальный алкоголь. Но не все мутации, даже опасные, приводят к чему-то плохому – в наш геном встроены разные компенсирующие системы. Одну из них описали в статье в Cell исследователи из Национальной лаборатории имени Лоуренса в Беркли, которые показали, что для очень важных генов в геноме припасено по несколько регуляторов – на случай непредвиденных ситуаций.
Гены существуют не сами по себе, они чувствуют условия, в которых оказалась клетка, и меняют активность так, чтобы приспособиться к этим условиям. Один из примеров – стволовые клетки можно омолодить голодом: он заставляет их переключиться с расщепления углеводов на расщепление жиров, тем самым улучшая их регенеративные способности. А взрослые специализированные клетки можно превратить в эмбриональные стволовые, заставив их делиться в ограниченном прямоугольном пространстве: физические ограничения заставляют клетки переключить генетические программы.
Эмбриональные стволовые клетки отличаются от всех прочих стволовых клеток тем, что могут превратиться абсолютно в любой другой тип клеток – в клетки крови, клетки кожи, мышц и т. д. Их исследуют самым пристальным образом, потому что, во-первых, с ними связаны большие медицинские надежды – ведь легко представить себе выращенные из них на заказ органы и ткани. Во-вторых, через стволовые клетки можно подобраться к тайнам эмбрионального развития.
Что касается эмбриологии, то тут в уходящем году были опубликованы несколько статей, которые в совокупности составили одно из главных научных событий. (Тут следует понимать, что, говоря «эмбриология», мы имеем в виду большой комплекс дисциплин, которые объединились для решения определенных задач.) Развитие зародыша зависит от того, как ведут себя отдельные клетки, и если мы хотим увидеть клеточный концерт во всей целостности, мы должны определить активность генов в каждой отдельной клетке на каждой стадии развития эмбриона. Для этого нужно разобрать эмбрион по клеткам так, чтобы их не повредить; каждую клетку нужно снабдить меткой, чтобы знать, какое место она занимала в целом зародыше; наконец, нужно уметь прочитать РНК, синтезированную в одной клетке – именно по РНК, которые представляют собой копии с тех или иных участков ДНК, можно судить по активности тех или иных генов.
Зародыш рыбы Danio rerio. (Фото: Annie Cavanagh / Wellcome Collection)
Методы, которые позволяют всё это делать, придумали сравнительно давно, но лишь сейчас они достигли того уровня совершенства, когда мы можем изучить эмбрион целиком. Три статьи в журнале Science на примере эмбрионов рыбы Danio rerio (полосатый данио) и шпорцевой лягушки подробно описывают, какие гены, где именно и когда именно работают в клетках эмбрионов. Исследователям пришлось проанализировать в одном случае около 92 000 клеток, в другом – около 137 000; естественно, тут понадобились особые, весьма изощрённые методы компьютерной обработки. В итоге в эмбриональном развитии и впрямь обнаружились некоторые важные сюрпризы, которые, очевидно, имеют отношение не только к рыбам и лягушкам, но и к другим позвоночным.
Развитие научных методов мало-помалу развеивает мистику, окружающую эмбриональное развитие и позволяет выявить в нём общие закономерности: так, исследователям из Рокфеллеровского университета удалось найти в человеческом зародыше фундаментальную структуру под названием зародышевый организатор. Он управляет развитием всего зародыша, но до сих пор зародышевый организатор видели только у животных. Исследователи из Кембриджа и Женевского университета сумели в буквальном смысле слепить эмбрион мыши из стволовых клеток: направляя его развитие с помощью молекулярных сигналов, они добились, чтобы у зародыша появились перед, зад, верх, низ, правая и левая стороны. Кто знает, глядишь, в будущем нас и впрямь ждут люди из пробирки, выращенные из стволовой клеточной массы.
Выше мы сказали, что гены знают, как меняются условия вокруг клетки (и внутри неё), и меняют свою активность сообразно обстоятельствам. И в таком изменённом состоянии они могут оставаться очень долго, нередко – всю жизнь. Боле того, такая инструкция – об изменённом состоянии некоторых генов – может переходить в следующие поколения. Подобные изменения в активности генов называются эпигенетической регуляцией, а передача изменений по наследству – эпигенетическим наследованием, которое не затрагивает сам генетический код, но происходит поверх него. У эпигенетической регуляции есть несколько молекулярных механизмов. Сначала её обнаружили у растений, потом у животных, а сейчас уже есть масса примеров того, как эпигенетические механизмы работают у людей. Например, известно, что у тех, кому приходилось сильно голодать, дети и внуки будут более предрасположены к диабету и ожирению; похожие данные есть и про психологический стресс.
Никотин действует на ДНК через несколько поколений – по крайней мере, у мышей. (Фото: julazska /Depositphotos)
Мы писали о том, что никотин влияет на ДНК через поколения и что позднее отцовство вредит потомству – и то, и другое, как считается, происходит именно посредством эпигенетической регуляции генетической активности. Исследователи из Института Солка показали, что недостаток материнской заботы сказывается на стабильности генома детёнышей – и тут тоже, очевидно, не обходится без эпигенетики. Однако в эпигенетической теме есть одна проблема – если эпигенетическая регуляция в пределах жизни одного индивидуума, в общем, понятна, то вот механизмы эпигенетического наследования до сих пор ясны не вполне. Исследователи продолжают искать молекулярные механизмы, которые объяснили бы, как образ жизни родителей может влиять на их потомство в нескольких поколениях. Мы рассказывали о двух недавних работах на эту тему: авторы первой сомневаются в одном из механизмов такого наследования, авторы второй предлагают для этого другой механизм.
Про динозавров и эволюцию
Гены мутируют, наследуются, меняют активность, и в результате древнейшие одноклеточные живые существа становятся многоклеточными, учатся плавать в море, потом – ходить по суше и дышать воздухом, на Земле появляются и исчезают динозавры, появляются – и пока не исчезают – люди. В общем, сейчас речь пойдёт о том, что примечательного, на наш взгляд, мы узнали про эволюцию в самом широком смысле, от происхождения жизни до появления современных людей.
Известно, что биомолекулы – белки, липиды и нуклеиновые кислоты – очень велики и сложны, однако они получаются из довольно простых молекулярных «кирпичиков». Сами же эти «кирпичики» можно сделать из совсем простого химического сырья. Например, «кирпичи» для рибонуклеиновых кислот вполне можно получить из цианистого водорода (HCN) и сероводорода (H2S). И цианистого водорода, и сероводорода было достаточно на Земле миллиарды лет назад, и условия для нужных химических реакций вполне подходили. Исследователи из Массачусетского технологического института несколько подправили рецепт зарождения жизни на Земле – по их мнению, вместо сероводорода в этом рецепте должен быть диоксид серы (SO2), которого в те времена тоже было предостаточно.
След дикинсонии – одного из древнейших животных на Земле. (Фото: Ilya Bobrovskiy / Australian National University)
Но когда именно зародилась жизнь? Авторы статьи в Earth and Planetary Science Letters считают, что около 4,4 млрд лет назад, когда на новорожденной Земле ослабели метеоритные бомбардировки. А вот уже 3,2 млрд лет назад жизнь, вероятно, начала осваивать сушу – это были первые сухопутные микробы. (Отдельно стоит упомянуть статью в Science, написанную в соавторстве с российскими исследователями и посвящённую одному из древнейших ископаемых существ, дикинсонии – она оказалась не колонией бактерий, не грибом, а животным.) Еще спустя много, много сотен миллионов лет в океанах на мелководье появились позвоночные, часть которых отправилась осваивать океанские просторы, а часть начала передвигаться поближе к суше. И вот около 400 млн лет назад на сушу решились выйти самые смелые рыбы – произошло это, вероятно, там, где морской прилив оставлял временные водоемы.
Динозавры вряд и могли поднимать язык от дна рта. (Фото: Pixelchaos / Depositphotos)
Следующая наша остановка – динозавры и примкнувшие к ним птицы (мы вовсе не шутим – птицы, в отличие от всех прочих современных животных, действительно прямые потомки динозавров). В уходящем году мы узнали, что динозавры не могли показывать язык, что они несли цветные яйца, которые они по-особому размещали в гнезде, чтобы ненароком не раздавить. Над бродящими по земле динозаврами летали птерозавры, у которых, видимо, росли перья, хотя раньше считалось, что перьев у них не было. Потом и птерозаврам, и динозаврам, и морским ящерам, и ещё много кому пришлось вымереть, и их место заняли пересидевшие их звери и птицы. Нынешние птицы, кстати, произошли от очень небольшого количества видов, уцелевших после последнего великого вымирания; по образу жизни эти выжившие птицы были похожи на нынешних куропаток.
Маленькие и большие динозавры по-разному устраивали свои гнезда. (Иллюстрация: Masato Hattori; Biology Letters 2018)
Ну и, наконец, люди. В эволюции человека было много волнующих моментов, и один из них – увеличение мозга. Почему он увеличился, какие именно факторы были тому причиной? Очевидно, таких факторов было несколько и один из важнейших – это, как полагают исследователи из Университета Сент-Эндрюс, жизненные проблемы: среди древних людей преимущество было у тех, кто лучше всего преодолевал трудности окружающего мира (хотя здесь всё не так очевидно, как кажется на первый взгляд). Если же говорить о конкретных молекулярно-генетических механизмах, то тут свою роль могли сыграть три гена, которые побуждают стволовые клетки в развивающемся мозге дольше делиться, тем самым увеличивая число будущих нейронов.
Но кроме мозга, у древних людей и их предков менялись и другие части тела. Весной в журнале PNAS появилась статья, в которой говорилось, что благодаря изменениям в анатомии человекообразные предки современных людей довольно быстро научились прямохождению. А авторы другой статьи, в Proceedings of the Royal Society B, пишут, что наши мышцы стали более выносливыми благодаря генетическому дефекту, случившемуся 2–3 миллиона лет назад – в результате наши предки могли подолгу преследовать добычу.
Результаты томографического сканирования черепа неандертальца (слева) и черепа современного человека. (Иллюстрация: Philipp Gunz / Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology)
Ещё одна волнующая тема – взаимоотношения разных видов людей между собой. Мы до сих пор разбираемся с неандертальским генетическим наследством, которое осталось у нас благодаря скрещиванию между человеком разумным и человеком неандертальским. Homo sapiens, придя в Европу из Африки, вероятно, защищался от незнакомых инфекций с помощью неандертальских генов – неандертальцы жили здесь давно и успели приспособиться к местным болезням. А многие современные люди до сих пор донашивают неандертальские черепа – в том смысле, что на форму их черепа влияют остатки неандертальской ДНК, задержавшейся в нашем геноме. Если учесть, что человек разумный скрещивался не только с неандертальцами, но и с денисовским человеком, картина нашего доисторического генетического наследства на деле ещё более сложна.
Среди животных, которых человеку удалось одомашнить, оказался, по-видимому, и он сам. (Фото: Focusarg /Depositphotos)
Не стоит думать, что антропологи и генетики занимаются только делами давно минувших дней. Например, известно, что Y-хромосома у современных мужчин не отличается разнообразием вариантов. И, как показали исследователи из Стэнфорда, причина тому – межклановые войны в позднем неолите. Мужчин тогда стало очень мало, и сработал известный эволюционный эффект «бутылочного горлышка». Общие закономерности эволюции помогают объяснять и другие наши особенности. Так, высокую социальность человека как вида можно отчасти объяснить тем, что мы сами себя одомашнили. А то, что женщины стареют хуже мужчин, может быть эволюционным следствием менопаузы. Естественный отбор поддерживает те гены, которые сохраняют здоровье пожилым мужчинам, даже если эти гены вредят женщинам – пожилые женщины, которые после наступления менопаузы уже не могут рожать, становятся бесполезны для популяции.
И последнее. Наверняка многие заметили, что в наших биологических итогах года нет Нобелевской премии по химии – хотя она и по химии, дали её за вполне биологические достижения. Но также наверняка многие помнят, что в обоих наших материалах, посвящённых Нобелевской премии по химии, и в статье на сайте, и в статье в декабрьском номере журнала, есть слово «эволюция». И поэтому мы вспоминаем про премию именно сейчас.
Нобелевские революционные методы в создании новых белков опираются на эволюционный подход: мы создаём популяцию разных молекул и потом отбираем из них те, что лучше всего годятся для наших целей – подобно тому, как мы отбираем коров, что дают больше всего молока, или кур, что несут больше всего яиц. Как видим, теория эволюции не просто помогает отвлеченно осмыслять мир вокруг, не просто помогает постигать тайны древней жизни и погружаться во взаимоотношения между доисторическими людьми, но и приносит непосредственные практические плоды.
