Злокачественные опухоли могут наследоваться без мутаций

Изменения в отцовской ДНК сказываются на здоровье детей, даже если сама мутация детям не передаётся.

Известно, что предрасположенность к онкологическим заболеваниям может передаваться из поколения в поколение. Злокачественные опухоли появляются, когда некоторые гены начинают работать не так, как надо, а работать не так, как надо, эти гены часто начинают из-за мутаций – то есть из-за изменений в генетических буквах, из которых состоит ДНК. Мутация, появившись в половых клетках матери или отца, перейдёт к их детям; соответственно, вероятность болезни у детей  повысится по сравнению с тем случаем, как если бы мутации не было.

Однако предрасположенность к раку может передаваться и без мутаций. Исследователи из Уайтхедовского института вместе с коллегами из других научных центров США экспериментировали с мышами, у которых отключали ген Kdm6a – он кодирует фермент, который занимается химическими модификациями гистонов. А гистоны, как мы знаем, это белки-упаковщики ДНК, и от гистонов во многом зависит, какой участок ДНК будет сильно упакован и потому неактивен, а какой, наоборот, будет доступен для считывания генетической информации.

Работа самих гистонов зависит от химических модификаций, в частности, от метильных групп, которые на них сажают и снимают разные ферменты. Kdm6a – как раз из ферментов, снимающих метилирование. В целом такая регуляция активности генов через упаковку ДНК называется эпигенетической: она не затрагивает сам генетический текст, то есть происходит как бы поверх него. (Стоит уточнить, что эпигенетических механизмов регуляции есть несколько, и модификации гистонов – лишь один из них.)

Ген Kdm6a находится в Х-хромосоме. Его отключали  так, чтобы он не работал в клетках, из которых получаются сперматозоиды. Дальше самцов с отключённым Kdm6a скрещивали с обычными самками, и смотрели, что получится с их сыновьями. Почему особое внимание было именно сыновьям? Потому что у них никакой мутации в Kdm6a не было: ведь мыши-мальчики получались, когда яйцеклетку (а все яйцеклетки, на всякий случай напомним, содержат одну Х-хромосому) оплодотворял сперматозоид с Y-хромосомой; мутантный Kdm6a у самцов был в других сперматозоидах, которым в процессе созревания достался Х. Но влияние мутации было видно на гистонах во всех сперматозоидах – их гистоны были очень сильно метилированы.

В статье в eLife говорится, что самцы мужского пола в потомстве стали часто умирать всего через год после появления на свет. И связано это было с большим количеством опухолей, которые у них начали расти. (Опухоли появлялись и у обычных мышей от обычных отцов, но не в таком количестве и не так рано.) Во втором поколении (то есть у внуков самцов с отключённым Kdm6a) опухолевый эффект проявлялся ещё сильнее.

Сравнивая модификации гистонов, связанных с разными участками ДНК, исследователи увидели, что у отцов с выключенным Kdm6a и у их детей  многие эпигенетические метки распределены одинаково. Более того, изменения в эпигенетических метках сильнее всего касались тех зон ДНК, где были гены, влияющие на появление и рост опухолей. Сама мутация в Kdm6a, напомним, от родителей к детям не переходила, но зато по наследству переходили её последствия – то есть можно сказать, что предрасположенность к злокачественным опухолям передавалась без передачи мутации. Действительно, эпигенетическая настройка генов перешла по наследству от отцов к сыновьям, и гены стали работать в пользу онкологических болезней.

Передача эпигенетических инструкций по наследству сейчас бурно исследуется. Не так давно считалось, что у зверей родительская «эпигенетика» от родителей к потомкам не передаётся. Но, как было сказано выше, эпигенетических механизмов есть несколько, и один из них как будто действительно теряет силу в созревающих половых клетках. Но есть и другие механизмы эпигенетической регуляции, которые продолжают работать и в половых клетках, и, видимо, в зародыше. Мы как-то писали о том, что в сперматозоидах остаются особые регуляторные РНК, которые участвуют в одном из эпигенетических механизмов, и что с помощью таких РНК детям может передаваться стресс родителей. Видимо, и гистоновый механизм тоже преодолевает межпоколенческую границу.

Новые данные не особо утешительны, если вспомнить, насколько легко можно вмешаться в эти самые эпигенетические механизмы – здесь можно вспомнить сравнительно недавнюю новость, что и привычный никотин влияет на ДНК через поколения. С другой стороны, сейчас активно ищут лекарства, которые тормозили бы на онкологические процессы именно на эпигенетическом уровне.