Иммунные клетки вооружили против трудных вирусов

Отредактированные гены помогают В-лимфоцитам бороться с вирусами, против которых трудно создать вакцину.

Вакцины учат иммунитет узнавать опасные микробы до того, как они попадут в организм. Иммунным клеткам показывают либо ослабленных патогенов, либо какие-то молекулы, по которым их можно узнать – и иммунитет их запоминает.

Это значит, что теперь у нас есть группа иммунных клеток, которые в случае чего сразу начнут синтез антител против вируса или бактерии. Нужные антитела не придётся долго подбирать, дело только за тем, чтобы синтезирующие их клетки быстро проснулись и размножились.

Но против некоторых патогенов никак не удаётся создать достаточно эффективных вакцин. Например, до сих пор нет вакцин от ВИЧ, вируса гриппа, респираторно-синцитиального вируса, вызывающего инфекцию дыхательных путей. Это происходит оттого, что вирусы могут очень быстро меняться, и та вакцина, которая защищала от гриппа год назад, в следующем году уже не будет эффективной: у вируса изменились те молекулы, по которым иммунные клетки узнавали его раньше.

С другой стороны, у вирусных белков в молекулах есть такие участки, которые должны оставаться неизменными, иначе вирус не сможет заражать клетки и размножаться. Поэтому в последнее время исследователи активно ищут методы, с помощью которых иммунитет можно было бы натаскать именно на такие важные молекулярные структуры. Собственно, сама иммунная система в конце концов начинает синтезировать антитела против неизменяющихся фрагментов в вирусных белках, но это происходит слишком поздно, и синтезируются подобные антитела не очень эффективно – то есть иммунитету здесь нужно помочь.

Сотрудники Онкологического исследовательского центра им. Фреда Хатчинсона предлагают здесь радикальный способ – не нужно делать никаких вакцин, нужно просто с помощью генетической инженерии снабдить иммунные клетки генами нужных антител. Мы знаем, как получаются антитела, знаем, какие участки в их молекулах отвечают за распознавание чужеродных белков, и знаем, как должны выглядеть антитела, нацеленные против того или иного вирусного белка.

Метод, который позволяет с большой точностью редактировать клеточную ДНК – это небезызвестный CRISPR/Cas. Суть его в том, что в клетку вводят фермент, который режет в ДНК в строго определённом месте. Клетка должна исправить повреждение, но исправляет она его в соответствии с шаблоном – кусочком ДНК, который, который вводят в неё вместе с тем ферментом, который резал её собственную ДНК.

Что нужно сделать, чтобы иммунитет мог синтезировать антитела против какого-нибудь «невакцинабельного» вируса? Нужно взять порцию В-лимфоцитов и отредактировать их гены, кодирующие иммуноглобулины – так, чтобы они распознавали консервативные участки вирусных белков. Именно это и проделали Джастин Тейлор (Justin J. Taylor) и его коллеги.

Для эксперимента они взяли мышиные и человеческие В-клетки, в которых методом CRISPR/Cas редактировали гены иммуноглобулинов так, чтобы получились антитела против ВИЧ, или гриппа, или вируса Эпштейна-Барр, или респираторно-синцитиального вируса – все четверо относятся к трудным вирусам в смысле невозможности создать вакцину против них. Затем клеткам устраивали встречу с настоящими вирусами, и они действительно начинали синтезировать нужные антитела.

Но будут ли такие В-клетки эффективны в организме? Чтобы узнать это, мышиные В-лимфоциты с антителами против респираторно-синцитиального вируса вводили обратно мышам, которых потом заражали вирусом. Через пять дней у животных с отредактированными В-лимфоцитами вируса почти не осталось, а вот у обычных мышей без отредактированных В-лимфоцитов вируса было очень и очень много.

Более того, такие В-клетки эффективно защищали от инфекции даже тех мышей, у которых из-за мутации почти не было собственных Т- и В-лимфоцитов. Конечно, можно просто вводить нужные антитела, но отредактированные В-клетки удобнее, потому что они всегда с тобой.

Результаты экспериментов описаны в Science Immunology. Это не первая попытка научить иммунитет синтезировать нужные антитела, просто снабдив иммунные клетки соответствующими генами, но на сей раз авторам работы удалось избежать некоторых проблем, которые возникали в более ранних исследованиях (например, сейчас гены иммуноглобулинов редактировали так, чтобы устранить вероятность аутоиммунных реакций). В перспективе такие клетки могут пригодиться не только в борьбе с вирусами, но и при других заболеваниях, где от иммунитета нужны антитела, которые он по какой-то причине не синтезирует.