Противовирусное воспаление начинается из-за прыгающей ДНК

Белок противовирусной защиты убивает клетку, реагируя на «домашние» левозакрученные нуклеиновые кислоты.

ДНК – это двуспиральная молекула, то есть она состоит из двух полинуклеотидных нитей: нуклеотиды А, Т, Г, Ц (генетические «буквы») в одной цепи соединены водородными связями с нуклеотидами из другой цепи, причём соединены по правилу комплементарности, то есть напротив А всегда должен стоять Т, а напротив Г – комплементарный ему Ц. Цепи не просто соединены, но закручены в спираль, причём в большинстве случаев эта спираль правая.

Но есть в природе так называемая Z-форма ДНК со спиралью, закрученной влево (от «правых» ДНК она отличается ещё целым рядом важных параметров). Z-ДНК время от времени появляется при некоторых молекулярных процессах, и, кроме того, Z-ДНК возникает, когда в клетке есть вирус.

И это не обязательно только ДНК – «левая» Z-форма может быть и у двуцепочечных молекул РНК. Вирусные ДНК и РНК часто оказываются в левозакрученном виде, так что их легко обнаружить. И у наших клеток есть белки, которые как раз замечают вирусные левозакрученные ДНК и РНК и включают программу клеточной смерти под названием некроптоз – чтобы инфицированная клетка погибла вместе с вирусом. Некроптоз – это такая программа, которая привлекает к клетке повышенное внимание иммунитета: иммунные клетки, почувствовав некроптоз, отвечают сильным воспалением.

Один из белков, взаимодействующих с Z-ДНК, называется ZBP1 (то есть Z-ДНК связывающий белок 1). Про него известно, что он иногда запускает клеточную смерть и последующее воспаление на ровном месте, то есть без какого-либо вируса. Может быть, его Z-связывающая активность тут ни при чём? Однако исследователи из Кёльнского университета показали, что воспаление от ZBP1 напрямую зависит от того, умеет ли он взаимодействовать с «левой» нуклеиновой кислотой или нет. То есть, очевидно, ZBP1 реагирует на какую-то невирусную «левую» кислоту.

В статье в Nature говорится, что ZBP1 связывается не только с «левой» ДНК, но и с «левой» РНК. Левозакрученная РНК опять-таки появляется в клетке во время вирусной инфекции. Но если вирусов нет? Оказалось, что ZBP1 запускает программу клеточного суицида, когда оказывается в ядре клетки. Здесь он действительно может найти «левую» РНК, которая синтезируется на ретротранспозонах. Так называют особые последовательности ДНК, способные копировать друг друга в другие участки генома – то есть это такая прыгающая ДНК, обладающая определённой самостоятельностью.

Транспозонов есть несколько видов, и вот как раз ретротранспозоны копируют себя через РНК-стадию: на ДНК ретротранспозона синтезируется РНК-копия, на которой потом создаётся ДНК-копия, которая встраивается в новое место в хромосоме. Эти ретротранспозонные РНК как раз образуют левозакрученную форму, которую чувствует белок ZBP1 и запускает гибель клетки с последующим воспалением. (Кстати, среди ретротранспозонов есть такие, которые произошли от вирусов, встроившихся в геном, да так в клетке и оставшихся – «уснувших». Так что отчасти ZBP1 прав – он продолжает бороться с вирусами.)

Клетка обычно старается всячески усыпить транспозоны, потому что они могут вызвать серьёзные мутации, если встроятся куда-нибудь посередине важного гена. Не исключено, что белок ZBP1 играет свою роль в усмирении ретротранспозонов, однако воспаление, которое он провоцирует, может стать слишком сильным, вредящим здоровым клеткам.

Возможно, что некоторые заболевания, связанные с хроническим воспалением, начинаются от того, что ZBP1 слишком часто наведывается в ядро и слишком часто наталкивается на якобы вирусную Z-РНК.