Х-хромосома защищает от болезни Альцгеймера

Женщины лучше сопротивляются болезни Альцгеймера благодаря дополнительной копии антиальцгеймерического гена на второй Х-хромосоме.

На первый взгляд медицинская статистика говорит о том, что женщины более подвержены болезни Альцгеймера, чем мужчины. Но это связано с тем, что женщины вообще живут дольше мужчин, а вероятность болезни Альцгеймера увеличивается с возрастом. На самом деле, женщины с «альцгеймером» живут дольше, и на ранних стадиях болезни её симптомы у женщин слабее, чем у мужчин – при более-менее одинаковом количестве токсичных белковых отложений в мозге, которые считаются причиной болезни.

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско пишут в Science Translational Medicine, что секрет женской устойчивости к болезни Альцгеймера находится в Х-хромосоме. У женщин, как мы все знаем, две Х-хромосомы, у мужчин – одна Х и одна Y. Поскольку женщины получают двойную порцию Х-хромосомных генов, большая часть одной из Х-хромосом у них молчит – потому что если будут работать все копии генов, это закончится для организма плохо. (О том, какой молекулярный механизм заставляет молчать Х-хромосому, мы уже как-то писали.) Но некоторые гены остаются активны на обоих «иксах», и среди этих генов есть ген KDM6A, который важен для высших когнитивных функций – неработающий KDM6A чреват задержкой в развитии и умственной отсталостью.

С другой стороны, в KDM6A могут случиться мутации, которые повышают его активность. Авторы работы проанализировали геномные базы данных и посчитали, что KDM6A повышенной активности есть у 13% женщин и 7% мужчин; причём у женщин такой KDM6A может быть в двух экземплярах – на каждой из Х-хромосом. Данные, полученные в ходе длительных медицинских наблюдений, показали, что у женщин с одной или двумя копиями сверхактивного KDM6A болезнь Альцгеймера развивается медленнее. (Насчёт мужчин тут никакого вывода сделать не удалось просто потому, что среди них в рамках исследования не удалось набрать достаточного количества носителей сверхактивного KDM6A, чтобы можно было достоверно о чём-то судить.)

С другой стороны, у женщин в мозге вообще синтезируется больше белка KDM6A, чем у мужчин. А если измерить уровень белка KDM6A в нормальной ткани мозга и в поражённой болезнью Альцгеймера, то мы увидим, что в альцгеймерических тканях KDM6A содержится больше. Можно предположить, что больные нейроны стараются насинтезировать больше KDM6A, чтобы защититься от болезни, и если у них в распоряжении есть больше копий гена KDM6A (как у женщин), то и болезни они будут сопротивляться дольше. Но действительно ли тут есть причинно-следственная связь?

Причинно-следственную связь удалось показать в экспериментах на мышах. У них тоже есть ген KDM6A, и у самок активны обе его копии на каждой из Х-хромосом. Кроме того, у самок в гиппокампе содержится больше белка KDM6A, чем у самцов. Гиппокамп – один из главнейших центров памяти, и одна из первых мишеней болезни Альцгеймера. То есть на мышах связь KDM6A и течения болезни Альцгеймера вполне можно изучать.

Исследователи получили самцов мышей, у которых вместо Y-хромосомы был Х (хотя физиологически они оставались самцами), и самок, которые были лишены одной из Х-хромосом. И у модифицированных самцов, и у модифицированных самок в мозге накапливались токсичные альцгеймерические белковые отложения; тех и других сравнивали с обычными самцами и самками. Физиологические самцы с «альцгеймером» и второй Х-хромосомой лучше соображали и жили дольше нормальных самцов, а самки без второй Х-хромосомы, наоборот, соображали хуже и умирали быстрее обычных самок.

В следующих опытах эффект от KDM6A проверили на нервных клетках, выращивавшихся в лабораторной культуре. Самцовые нейроны (то есть несущие в геноме «икс» и «игрек») гибли быстрее женских, когда их обрабатывали токсичным альцгеймерическим белком. Разница исчезала, если у самочьих нейронов уменьшали уровень белка KDM6A. Наконец, в ещё одном эксперименте у самцов мышей повышали уровень белка KDM6A в той части гиппокампа, которая отвечает за ориентацию в пространстве. У таких самцов в нейронах было столько же KDM6A, сколько у самок, и они ориентировались на местности лучше, чем обычные самцы, несмотря на накапливающийся альцгеймерический белок.

То есть ген KDM6A и белок KDM6A действительно работают тормозом для болезни Альцгеймера, и у женщин этот тормоз работает лучше, потому что у них есть дополнительная копия KDM6A. Что до клинической практики, то вводить белок KDM6A прямо в мозг больным вряд ли возможно, но зато можно подумать о том, как заставить имеющийся ген работать  сильнее.