Гены человека и шимпанзе работают по-разному
Гибридные обезьяно-человеческие клетки помогли увидеть различия в активности одних и тех же генов у нас и у шимпанзе.
Шимпанзе – наши ближайшие родственники, геномы человека и шимпанзе совпадают примерно на 99%. Тем не менее, вряд ли кто-то хоть на мгновение затруднится отличить человека от шимпанзе. Однопроцентное отличие по ДНК оказывается весьма существенным. И дело тут не столько в каких-то особых генах или мутациях, которые есть у нас и которых нет у шимпанзе. Дело в особых регуляторных участках в ДНК, которые управляют генетической активностью.
Такие регуляторные участки сами не кодируют никаких белков и никаких служебных РНК. Но зато они влияют на то, сколько белка или РНК будет получаться с того или иного гена. Различия между шимпанзе и людьми во многом обусловлены тем, что одни и те же гены без каких-либо особых мутаций работают у нас и у них с разной интенсивностью или с разным расписанием. То есть стоит сосредоточиться на отличиях, которые прячутся в регуляторных элементах.
Эти элементы бывают разные. Одни способны влиять на гены, которые отстоят далеко, и даже очень далеко от них – часто даже на другой хромосоме. Они называются транс-регуляторные элементы, и обычно управляют сразу многими генами. У близкородственных видов они работают обычно одинаково. Другие – цис-регуляторные элементы, они управляют тем геном, который сидит на ДНК тут же, рядом с ними. И в случае близкородственных видов отличия между ними часто бывают обусловлены именно отличиями в цис-элементах.
Исследователи из Стэнфорда изучали отличия в цис-элементах ДНК у человека и шимпанзе. Но изучали они их с помощью довольно своеобразного метода. Сначала зрелые человеческие и обезьяньи клетки превращали в стволовые – получались так называемые индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, которые по свойствам были похожи на клетки эмбриона: они могли бесконечно делиться и были способны превращаться в любой другой тип клеток. Затем эти искусственные стволовые клетки соединяли вместе, так что получались гибридные стволовые клетки, в которых одновременно была ДНК человека и ДНК шимпанзе.
Так поступали для того, чтобы геном человека и геном шимпанзе находился в одинаковом клеточном окружении. Дело в том, что если мы хотим изучать активность генов у разных видов, то нужно учитывать, что активность эта меняется во времени. В детстве наши гены работают иначе, чем в старости. Притом нужно не забывать, что разные организмы, пусть и близкородственные, могут развиваться, взрослеть и стареть с разной скоростью. И если мы видим, что какие-то гены у шимпанзе работают иначе, чем у человека, то нужно убедиться, что они работают в принципе иначе, а не из-за несовпадающих возрастных особенностей.
Кроме этого, есть и другие факторы, которые мешают увидеть роль регуляторных цис-элементов. И вот чтобы справиться со всеми такими факторами, клетки шимпанзе и клетки человека объединяли в одну. Дальше их подталкивали в сторону нервной специализации – из них должны были получиться клетки мозга.
Но и этим дело не ограничивалось: гибридные стволовые клетки росли в условиях, когда они могли образовать небольшую клеточную сферу, отчасти имитирующую очень маленький кусочек мозга, точнее, его коры. Когда клетка включена в трёхмерную структуру, когда у неё с разных сторон есть соседи, с которыми она обменивается информацией, то и гены у неё будут работать подобно тому, как если бы они работали в настоящем органе.
Сферы-органоиды из стволовых клеток имитировали самые ранние стадии развития мозга. За 200 дней, пока они росли, исследователи обнаружили различия в активности тысяч генов (то есть в одной и той же гибридной клетке гены обезьян и такие же гены людей работали по-разному). Все эти различия были обусловлены особенностями цис-регуляторных элементов.
В статье в Nature подробно обсуждается один из генов, SSTR2, который намного более активен в человеческих нейронах. SSTR2 кодирует рецептор к нейромедиатору соматостатину. Человеческие нейроны действительно более чувствительны к соматостатину, чем нейроны шимпанзе. Из-за более активного SSTR2 человеческие нейроны работают иначе; возможно, когнитивная разница между человеком и шимпанзе возникает во многом из-за SSTR2. Кстати, SSTR2 связан с психоневрологическими болезнями, такими как шизофрения и болезнь Альцгеймера. Не исключено, что это побочные эффекты его повышенной активности.
Похожий эксперимент поставили с объединёнными стволовыми клетками, которых направили развиваться в сторону лицевых костей и хрящей. Тут тоже удалось обнаружить ряд генов, работавших по-разному, и среди них особое внимание привлёк EVC2, который у шимпанзе был в шесть раз активнее. От EVC2 зависит целых 25 черт лица; но если говорить в целом, то менее активный EVC2 делает лицо (или морду) более плоским.
Однако в данном случае важно не столько то, что авторам работы удалось указать на те или иные гены, сколько появление нового метода, который позволяет сравнивать работу генов и их регуляторных элементов как они есть, не боясь влияния каких-то посторонних факторов. Исследователи пока не говорят о конкретных особенностях регуляторных цис-элементов, однако их метод позволяет точно указать на те гены, которые работают по-разному именно из-за таких регуляторов.
Дальше можно искать конкретные молекулярные особенности в их работе: это поможет не только лучше понять, как эволюционировал человек, но и что делать с разными заболеваниями, которые мы приобрели в ходе эволюции и которых нет у других животных.
