Прыгающие гены защищают от рака
Мобильные генетические элементы не дают клеткам слепышей превращаться в злокачественные; тот же механизм можно включить и в клетках человека.
Некоторым животным дана необычайно долгая жизнь — ближайшие их родственники давно бы умерли, а эти живут и живут. К числу таких долгожителей относятся слепыши — небольшие подземные грызуны, которые живут до двадцати лет. Другие грызуны такого же размера живут в десять раз меньше. Во многом своим долгожительством слепыши обязаны тому, что у них не бывает онкологических заболеваний. Главное свойство злокачественных клеток — это быстрое и бесконтрольное деление, но когда у слепышей появляются такие клетки, они мгновенно гибнут. Погибать их заставляет иммунный сигнальный белок бета-интерферон (IFN-β), но до сих пор было неясно, что запускает интерфероновый сигнал в клетках, которые начали превращаться в злокачественные.
Сотрудники Рочестерского университета пишут в Nature Immunology, что противораковый механизм у слепышей запускают особые последовательности в ДНК под названием ретротранспозоны. Все транспозоны (или мобильные генетические элементы) могут более или менее самостоятельно копировать себя из одного места ДНК в другое, поэтому их часто называют прыгающими генами. Механизм прыжков отличается у транспозонов разного типа (например, ретротранспозоны копируют себя посредством промежуточной копии в виде молекулы РНК), но, так или иначе, для клетки они достаточно опасны: прыгающий ген способен вызывать тяжёлые мутации, нарушить работу какого-нибудь полезного гена или вообще его отключить. Поэтому клетки стараются подавить активность транспозонов. Подавляют они их, покрывая ДНК транспозонов метильными метками. Это один из способов так называемой эпигенетической регуляции: ферменты, которые покрывают ДНК метильными группами или снимают их, надолго меняют активность генов. Метилированные ретротранспозоны надолго засыпают и не мешают клетке жить.
Но с возрастом механизм эпигенетической регуляции начинает барахлить. И, кстати говоря, в этом видят одну из причин злокачественного перерождения клеток: онкологические заболевания, которые возникают у пожилых людей, случаются в том числе и потому, что с онкогенов слетают эпигенетические замки. Однако они слетают не только с тех генов, которые подталкивают клетку к злокачественному перерождению, но и с ретротранспозонов.
Исследователи выяснили, что в клетках слепышей, которые начали очень быстро делиться, падает активность ДНК-метилтрансферазы, одного из ферментов, которые навешивают на ДНК метильные группы. Одновременно в предраковых клетках слепышей повышается активность ретротранспозонов — и одновременно же повышается активность бета-интерферона, который подталкивает клетку к гибели.
Ретротраспозоны по поведению схожи с ретровирусами (самый известных из них — ВИЧ), которые умеют встраиваться в клеточную ДНК. Препараты, которые подавляют активность ретровирусов, срабатывают и против ретротраспозонов, и когда такими препаратами обрабатывали клетки слепышей, то они не гибли, а продолжали делиться. Вместе с тем, если у слепышей отключали сигнальный путь, связанный с бета-интерфероном, то у них начинали появляться раковые опухоли. Бета-интерферон входит в систему врождённого иммунитета, и, вероятно, ретротраспозоны воспринимаются внутриклеточной иммунной защитой как вирусная атака — заражённая клетка должна умереть. Только в этом случае погибает быстро делящаяся предраковая клетка, в которой из-за возрастного сбоя в эпигенетических замках проснулись псевдовирусы — прыгающие гены.
Важно, что такой же механизм можно активировать и в клетках человека. Подавив работу ДНК-метилтрансферазы или простимулировав ретротраспозоны, можно затормозить рост раковых клеток. Естественным образом этот механизм у нас не работает, но тут есть над чем подумать тем, кто разрабатывает новые методы лечение онкозаболеваний.
Кроме слепышей, на свете есть и другие животные, которые не боятся рака. Например, слоны, которых от рака защищают несколько десятков антиопухолевых генов. Другой пример — голые землекопы, близкие родственники слепышей, которых довольно долго изучают те же исследователи из Рочестерского университета под руководством Андрея Селуанова и Веры Горбуновой. Землекопы, как и слепыши, живут очень долго и без злокачественных опухолей. Во многом это объясняется тем, что стареющие клетки землекопов подавляют активность собственных генов, что позволяет им прожить дольше обычного, и что система исправления мутаций в ДНК у этих грызунов работает необычайно эффективно.
