Почему разные меланомы отличаются мутациями
Злокачественным меланоцитам в коже стоп и ладоней помогают делиться гены, отвечающие за план тела.
Меланому называют раком кожи, но на самом деле она может возникнуть и в глазах, и в эпителии дыхательных путей, и в кишечнике, и в мочеполовой системе. Меланома начинается с мутаций в клетках меланоцитах, синтезирующих пигмент меланин, а они есть не только в коже — хотя именно кожная меланома распространена более других.
При этом меланомы довольно сильно отличаются в зависимости от того, где они возникли. Речь о тех самых мутациях: в ДНК меланоцитов, которые формируют собственно кожную меланому, появляется много точечных дефектов в генетической последовательности, когда одна генетическая буква меняется на другую; а вот в опухолевых клетках слизистых оболочек преобладают не точечные мутации, а масштабные перестройки вроде выпадения или удвоения больших блоков ДНК. Более того, отличаются даже опухоли, возникшие в разных участках кожи. Например, меланомы на стопах, ладонях и под ногтями (так называемые акральные меланомы) несут много мутаций в виде масштабных перестроек, подобно «слизистым» меланомам.
То, что мутации в меланомах зависят от расположения опухолевых клеток, на самом деле известно уже более или менее давно. Но почему так получается? Как анатомическое расположение влияет на вероятность тех или иных мутаций? Чтобы ответить на этот вопрос, сотрудники Мемориального онкологического центра им. Слоуна–Кеттеринга взялись за эксперименты с рыбами Danio rerio, или полосатыми данио. Danio rerio — обычный модельный объект в исследованиях, посвящённых молекулярно-биологическим и клеточным процессам. В частности, у этих рыб можно спровоцировать злокачественное перерождение меланоцитов. Более того, как говорится в статье в Nature, у полосатых данио можно вызвать разные меланомы: обычную кожную и акральную.
У акральных меланом есть характерная особенность — в них появляется много копий генов CRKL и GAB2. Они кодируют белки, которые участвуют в сигнальных цепочках, управляющих клеточным делением; с появлением новых копий этих генов соответствующие сигналы становятся чрезвычайно сильными. Если у рыб вызвать соответствующие мутации, то есть сделать так, чтобы в геноме появилось много копий CRKL и GAB2, меланомы возникнут на плавниках, что вполне соответствует меланоме на стопе, ладони или коже под ногтями: в конце концов, с эволюционной точки зрения наши конечности — это именно что видоизменившиеся рыбьи плавники.
Оказалось, что в клетках плавников мутантным меланомным генам активно помогают гены HOX-семейства, или гомеозисные гены. Мы про них уже как-то рассказывали довольно подробно. Если же без подробностей, то гены HOX — это гены разметки, гены плана тела, от них зависит, где вырастет рука, где нога, сколько будет пальцев и т. д. Конечно, у взрослого организма все руки, ноги, крылья и плавники уже сформировались, однако в уже сформировавшихся конечностях всё равно есть клетки на разных стадиях развития; и те же меланоциты должны обновляться, то есть среди них есть клетки помоложе и клетки постарше. В них работают гены разметки, чтобы эти клетки понимали, где находятся.
Исследователи проанализировали активность генов в клетках человеческой акральной меланомы, и обнаружили, что HOX-гены работают и в человеческих образцах. Удалось установить, что те сигнальные пути клеточного деления, которые подстёгивает меланомный ген CRKL, начинают работать ещё активнее под действием белков, на которые влияют HOX-гены. Грубо говоря, меланомное умножение копий CRKL приводит к опухоли потому, что в клетках работают гены-разметчики, гены плана тела — они дополнительно усиливают патологический сигнал к делению. В других частях тела меланомным копиям гена CRKL приходится работать без помощников, но без HOX-помощников меланоме по такому механизму выжить труднее. Собственно, когда у рыб в плавниках отключали HOX- и некоторые подведомственные им гены, то опухолей появлялось намного меньше.
Возможно, впрочем, что тут играют роль и другие факторы. Например, известно, что меланомы на ступнях и ладонях нередко возникают на фоне травм, то есть тут могут быть задействованы какие-то воспалительные процессы. Тем не менее, важно ещё раз подчеркнуть, что особенности злокачественной опухоли, её генетический портрет — а значит, и методы лечения — зависят от того, в каком месте на теле она возникла. В разных участках тела гены работают по-разному, и для одних раковых мутаций такая специфическая генетическая активность может быть более удобна, а для других — неудобна. Также возможно, что не только особенности меланомы, но и особенности других типов опухолей зависят от анатомического расположения, но чтобы проверить, так оно или не так, нужны дополнительные исследования.
