Некодирующая мутация защищает от нейродегенеративного заболевания

Мутация в гене иммунного рецептора подавляет воспаление в мозге, не давая развиваться боковому амиотрофическому склерозу.

При боковом амиотрофическом склерозе (БАС, или болезнь Лу Герига) гибнут моторные нейроны, то есть те, которые заставляют мышцы двигаться, напрягаться и расслабляться. Нейродегенеративные процессы постепенно захватывают всё новые и новые группы нервных клеток, так что человек в конце концов перестаёт разговаривать и двигать глазами, его приходится искусственным образом кормить и также искусственным образом поддерживать дыхание.

Как у всех подобных заболеваний, до конца причины болезни Лу Герига не вполне ясны. Однако известно, что её усиливает воспаление, которое включают клетки микроглии — они выполняют в мозге иммунные функции. Микроглия реагирует на гибнущие нейроны, стремясь уничтожить очаг болезни. Но воспалительная реакция, которую при этом запускают иммунные клетки, делает только хуже. Вместо того, чтобы подавить болезнь, микроглия усиливает её.

Но воспаление может быть намного более слабым благодаря одной из мутаций в гене IL18RAP. Он кодирует белок, который входит в структуру рецептора интерлейкина 18 (IL18). Интерлейкин 18 относится к семейству сигнальных белков, с помощью которых иммунные клетки общаются друг с другом. Чтобы общаться, сигнал должен поймать специальный рецептор на клеточной мембране, и для IL18 такой рецептор тоже есть. И когда IL18 садится на него, это запускает цепочку молекулярных событий, которые усиливают воспаление.

Сотрудники Института Вейцмана проанализировали ДНК более 6 тысяч пациентов с БАС и более 70 тысяч здоровых людей, и в результате обнаружили в гене IL18RAP мутацию, которая в пять раз снижает вероятность бокового амиотрофического склероза. Если же болезнь всё-таки началась несмотря на мутацию, то мутация её заметно замедлит. Эксперименты с отдельными клетками показали, что микроглия с мутацией в гене IL18RAP менее агрессивна по отношению к нейронам, управляющим движениями — во всяком случае, когда те и другие живут в лабораторной клеточной культуре.

При этом, что важно, мутация не влияет на строение самого белка. Она находится в так называемой нетранслируемой области матричной РНК. Как известно, информация из любого гена сначала копируется в молекулу РНК — в матричную РНК, или мРНК. Но только часть гена — и часть мРНК — кодируют собственно последовательность аминокислот, образующих белок. По обе стороны от кодирующей последовательности есть некодирующие, или нетранслируемые последовательности. Нетранслируемые они потому, что они не участвуют напрямую в трансляции, то есть в синтезе белка. Но зато они участвуют в трансляции косвенно — эти участки РНК разными способами влияют на эффективность синтеза белка. Например, от нетранслируемых участков может зависеть стабильность РНК в целом.

В статье в Nature Neuroscience говорится, что мутация в некодирующей области IL18RAP как раз снижала стабильность его РНК — она быстрее разрушалась в клетке, и, следовательно, у клеток микроглии получалось меньше работающих рецепторов для воспалительного сигнала. Очевидно, поэтому микроглия меньше вредила нейронам, не усиливала БАС, и потому мозг мог справиться с болезнь в зародыше. Можно ли эти новые данные использовать в медицине, чтобы замедлять боковой амиотрофической склероз, покажут дальнейшие исследования.