Терапия заставляет рак мутировать, как в последний раз

Под действием лекарств клетки рака лёгких сами добавляют себе лишних мутаций в расчёте на то, что среди них будут не только вредные, но и полезные.

У злокачественных клеток какие-то мутации общие, а какие-то нет, и когда на них обрушиваются противораковые лекарства, многие клетки погибают, но некоторые ухитряются выжить — как раз благодаря тому, что у них есть особые мутации, позволяющие уйти из-под удара терапии. Но если ждать, когда нужные мутации возникнут сами собой, есть риск не дождаться. Поэтому раковые клетки идут на хитрость — они делают так, что мутаций в их геноме становится особенно много, намного больше, чем возникает обычно.

Сотрудники Вейцмановского института вместе с коллегами из США, Германии и Италии экспериментировали с клетками рака лёгких, той его разновидности, которая возникает у некурящих людей. («Бестабачный» рак действительно считается особым типом рака, отличающимся от обычного «табачного».) У этих клеток есть мутация в гене белка EGFR (рецептора эпидермального фактора роста); говоря упрощённо, мутантный EGFR разрешает клетке делиться, несмотря ни на что. Если заблокировать EGFR, то рост опухоли остановится. Но через какое-то время лекарства, блокирующие EGFR, перестают действовать. Больные начинают получать другие лекарства, но и к ним у злокачественных клеток вырабатывается устойчивость — которая, очевидно, связана с новыми мутациями.

В статье в Cancer Discovery говорится, что когда раковые клетки гибнут от лекарств, их гибель чувствуют другие раковые клетки, которые пока что живы. У них меняются ферменты, синтезирующие ДНК. В целом все ферменты, синтезирующие ДНК, неизбежно допускают ошибки, но обычно при копировании ДНК ошибки очень немногочисленны, к тому же их стараются исправлять специальные ремонтные (репаративные) системы. В то же время у каждой клетки в запасе есть другие ферменты, которые работают менее аккуратно и часто ошибаются. В ответ на гибель собратьев клетки заменяют у себя более точные копировальные ферменты на менее точные, и эти менее точные ферменты обогащают ДНК мутациями.

Кроме того, в клетках меняется пропорция нуклеотидов, которые нужны для синтеза ДНК — аденина (А), тимина (Т), гуанина (G), цитозина (С). Они образуются в ходе специальных биохимических реакций, которые регулируются так, чтобы все четыре буквы были в достаточном количестве. Если же каких-то нуклеотидов станет больше, белки синтеза ДНК начнут чаще ошибаться — просто им под руку начнут чаще попадаться неправильные буквы, и белок не сможет уследить за всеми такими неправильностями.

Так, раковые клетки в экстремальной ситуации повышают у себя количество мутаций. Направить эти мутации в какое-то специальное место клетка не может, мутации ложатся в ДНК случайно, и среди них есть, конечно, и вредные. Но если мутаций в принципе становится больше, то повышается вероятность того, что среди них будут и полезные — те, которые помогут справиться с лекарствами. Часть клеток от такого интенсивного мутирования погибнет, но появятся и другие, устойчивые к разным видам лекарственной терапии.

Исследователи также выяснили, что гибель соседей раковые клетки ощущают с помощью особого рецептора AXL, и если его заблокировать, то опухоль перестанет расти. Правда, как показали опыты на мышах, для должного эффекта мало только лишь заблокировать AXL, нужно добавить ещё два противораковых препарата: только после такого тройного удара опухоль утратит способность сопротивляться лекарственной терапии. Насколько подобная терапия подходит людям, станет ясно после дальнейших экспериментов.

Кстати, похожим образом ведут себя и бактерии. Правда, приоритет тут всё-таки у бактерий — ещё в 70-е годы прошлого века у них открыли так называемый SOS-ответ, когда бактерия, оказавшись в трудной жизненной ситуации, начинает копировать свою ДНК так, чтобы в ней было побольше ошибок.

Бактерия включает SOS-ответ, когда чувствует антибиотики и когда в её ДНК появляются какие-то лишние дефекты; при этом она притормаживает собственное деление и дополнительно активирует системы ремонта ДНК (вероятно, чтобы количество ошибок не вышло совсем уж из-под контроля).

Версия SOS-ответа раковых клеток отличается от бактериальной, но цель у них одна: в ответ на повреждения собственной ДНК добавить себе ещё больше генетических ошибок в расчёте на то, что среди них будут не только вредные, но и полезные.