Как альцгеймерический ген мешает работать нейронам
Неправильное распределение липидов во вспомогательных клетках мозга не даёт нейронам проводить импульсы так, как надо.
Альцгеймерический ген — это APOE4. Строго говоря, ген называется APOE, но у него есть несколько вариантов-аллелей, и вот про вариант APOE4 уже давно известно, что с ним вероятность болезни Альцгеймера заметно повышается. Но довольно долго было неясно, почему так происходит. Ген APOE кодирует белок под названием аполипопротеин Е. Все аполипопротеины заняты тем, что переносят липиды от клетки к клетке, от ткани к ткани. Болезнь Альцгеймера же обычно связывают с патогенными мусорными белками, которые накапливаются в нервной ткани, вредя нейронам — и причём тут тогда транспорт липидов?
Разгадывать эту загадку начали в последнее время. Год назад сотрудники Массачусетского технологического института опубликовали статью, в которой говорилось, что из-за APOE4 меняется липидный состав в мембранах астроцитов. Астроцитами называются вспомогательные (глиальные) клетки нервной системы, которые поддерживают нейроны и питают их, а также регулируют передачу нервных импульсов. От состояния мембран в прямом смысле зависит вся жизнь клетки, ну а если что-то происходит с астроцитами, то опекаемые ими нейроны должны это почувствовать.
В следующей статье, вышедшей прошлым летом, те же исследователи писали уже о клетках микроглии — ещё одних вспомогательных клетках мозга, которые выполняют иммунные функции и заодно управляют формированием синапсов. Микроглия, среди прочего, должна поглощать избыток липидов в нервной ткани, но глиальные клетки с геном APOE4 делают это плохо, и накапливающиеся липиды начинают вредить нейронам.
В третьей статье, вышедшей на днях в Nature, речь идёт о третьей разновидности глиальных клеток — олигодендроцитах. Они формируют липидную миелиновую оболочку на аксонах, длинных нейронных отростках. Благодаря миелину аксоны, во-первых, отделены друг от друга, подобно электропроводам в изолирующей обмотке, а во-вторых, миелин во много раз ускоряет импульсы, бегущие по аксонам. Если проанализировать, что происходит с липидами в клетках мозга у людей с болезнью Альцгеймера и геном APOE4, то можно убедиться, что сильнее всего эффект от APOE4 чувствуют как раз олигодендроциты. Миелин состоит из разных липидов, в том числе и из холестерина. В олигодендроцитах с APOE4 холестерин распределяется с аномалиями, то есть преимущественно во внутренних органеллах клетки, и на миелин его начинает не хватать; как следствие, в миелиновой оболочке нейронов появляются дефекты.
С помощью соединения, влияющего на динамику холестерина, олигодендроциты с геном APOE4 можно заставить делать нормальный миелин. Более того, у подопытных мышей с APOE4, которым давали это соединение, улучшались умственные способности — иными словами, липидные аномалии в мозге действительно мешают мозгу работать. Возможно, для антиальцгеймерической терапии стоит подыскать вещества, которые бы безопасно действовали на распределение холестерина в клетках человеческого мозга; такая терапия могла бы помочь хотя бы тем больным, которым не повезло с геном APOE. Что же до токсичных белков, о которых обычно говорят в связи с болезнью Альцгеймера, то тут остаётся только напомнить, что до сих пор специалисты обсуждают множество разных причин, которые могут её запустить, и пресловутые белки, скорее всего, только одна из них.
