Фермент болезни Альцгеймера
Мозгу становится трудно формировать новые синапсы, когда в нём начинает слишком сильно активничать фермент, управляющий активностью множества разных белков.
Когда говорят о болезни Альцгеймера, то обычно причиной называют токсичные белковые комплексы в мозге: молекулы некоторых белков начинают слипаться друг с другом и в таком виде сильно вредят нейронам. Потом эти комплексы просто выпадают в осадок, формируя характерные альцгеймерические отложения, видимые даже невооружённым глазом. Однако в последнее время всё чаще говорят о том, что токсичные белковые комплексы, безусловно, вредны, но вряд ли всё начинается с них. Собственно, многие исследователи и раньше отмечали, что у болезни Альцгеймера могут быть какие-то другие причины. Просто сейчас эти другие причины вышли из тени белковых отложений, поскольку клинические испытания препаратов, направленных против токсичных белков, раз за разом заканчиваются ничем.
Разные причины болезни Альцгеймера подкидывает генетический анализ больных, особенно таких, у кого эта болезнь семейная. Так, её вероятность сильно повышается при мутациях в гене PKCα. Он кодирует фермент протеинкиназу С-α. Все ферменты киназы занимаются тем, что присоединяют остатки фосфорной кислоты к другим белкам (то есть фосфорилируют их); после такой модификации активность белков меняется — они начинают работать интенсивнее или, например, начинают взаимодействовать с другими молекулами, с которыми не взаимодействовали до фосфорилирования. PKCα с альцгеймерической мутацией начинает фосфорилировать другие белки на 30% эффективнее, но что при этом происходит в мозге, до сих пор было малоизвестно.
Сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Диего экспериментировали с мышами, у которых ген PKCα был с той самой мутацией. Когда мышам исполнялось 4,5 месяца, нейроны их гиппокампа (одного из главных центров памяти) заметно менялись: у них становилось меньше синапсов, и сама способность формировать новые межнейронные соединения у них была явно ослаблена. К двенадцати месяцам у мышей ухудшалась память и в целом когнитивные способности — они вели себя так, как ведут мыши, у которых стараются воссоздать симптомы болезни Альцгеймера. Если говорить о людях, то те белки, с которым работает PKCα, в мозге больных модифицированы фосфатными группами в четыре раза сильнее.
Киназа PKCα работает с разными молекулами. Очевидно, что когда она начинает аномально активничать, в мозге сильно меняется активность множества белков. Среди них есть и те, которые участвуют в формировании синапсов — что приводит к характерным альцгеймерическим изменениям в умственных способностях. Сейчас есть препараты, подавляющие активность PKCα — их используют в онкологии (потому что эта киназа играет роль и в канцерогенезе), но, вероятно, их можно направить и против болезни Альцгеймера. Остаётся надеяться, что такие лекарства будут эффективнее, чем препараты против токсичных белковых комплексов. Результаты исследований опубликованы в Nature Communications.
Ещё один альцгеймерический белок, который как будто не имеет прямого отношения к токсичным отложениям, — это аполипопротеин APOE. Он занимается транспортом липидов, и только в последнее время исследователи начали понимать, как он связан с болезнью Альцгеймера. Пресловутые токсичные скопления белков зависят от холестеринового обмена, однако от холестерина зависит многое, и вполне может оказаться, что токсичные скопления тут не главное.
